葉環(huán)，施肖紅，吳厲鋒，徐濱，程恒金，邵美琴

（溫州市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 溫州 325000）

瑞舒伐他汀鈣對(duì)老年重度重疊綜合征患者預(yù)后的影響

葉環(huán)，施肖紅，吳厲鋒，徐濱，程恒金，邵美琴

（溫州市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 溫州 325000）

目的：探討瑞舒伐他汀對(duì)老年重度重疊綜合征（OS）患者預(yù)后的影響。方法：選取老年重度OS患者40例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各20例。治療組均加用瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每日1次；而對(duì)照組無服用他汀類或影響血脂代謝的藥物。分別監(jiān)測(cè)入組第1天、第30天、第90天及第180天的甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白（α）（LPα）、血清載脂蛋白A1 （apoA1）、血清載脂蛋白B（apoB）、呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、夜間平均血氧飽和度（M-SaO2）、夜間最低血氧飽和度（L-SaO2）、Epworth嗜睡量表評(píng)分（ESS）、PCO2、PO2、FEV1/FVC、FEV1%、180 d內(nèi)COPD急性加重住院率。治療期間，2組患者均每月監(jiān)測(cè)血糖、肌酸磷酸激酶、肝腎功能，觀察有無異常神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、肌痛及胃腸道異常反應(yīng)。所有數(shù)據(jù)均輸入SPSSl8.0軟件，進(jìn)行組內(nèi)和組間分析。結(jié)果：第30天、第90天、第180天的apoA1、M-SaO2、L-SaO2、PO2、FEV1/FVC%、FEV1%：治療組及對(duì)照組均較第1天明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組比對(duì)照組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。LPα、apoB、TG、TC、LDLC、AHI、ESS、PCO2：治療組及對(duì)照組均較第1天明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組比對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。180 d內(nèi)COPD急性加重住院率治療組少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各組均未出現(xiàn)因血糖明顯異常、肌酸磷酸激酶明顯升高、腎功能不全、異常神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、異常肌痛、胃腸道異常反應(yīng)而退出的情況。結(jié)論：老年重度OS患者應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣片能在一定程度上糾正血脂紊亂，改善老年重度OS患者預(yù)后。

重疊綜合征；瑞舒伐他??；脂質(zhì)代謝

重疊綜合征（overlap syndrome，OS）指阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypoventilation syndrome，0SAHS）合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），較單純0SAHS或COPD患者有更嚴(yán)重的與睡眠密切相關(guān)的低氧血癥，并更易引發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂［1］。合理服用他汀類藥物降低膽固醇水平能明顯降低心血管疾病發(fā)病率及病死率，瑞舒伐他汀鈣是目前臨床常用的調(diào)脂藥物。血脂指標(biāo)異常、睡眠呼吸暫停及低通氣指標(biāo)異常、Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分異常、血?dú)夥治鲋笜?biāo)異常、肺功能指標(biāo)異常及COPD急性加重住院率一定程度上能反映OS患者的預(yù)后。現(xiàn)通過監(jiān)測(cè)血脂指標(biāo)［甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白（α）（LPα）、血清載脂蛋白A1（apoA1）、血清載脂蛋白B（apoB）］、呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、夜間平均血氧飽和度（M-SaO2）、夜間最低血氧飽和度（L-SaO2）、ESS評(píng)分、PCO2、PO2、FEV1/FVC、FEV1%、180 d內(nèi)COPD急性加重住院率等，來探討他汀類降脂藥物瑞舒伐他汀鈣片對(duì)老年重度OS患者預(yù)后的影響。

1　資料和方法

1.1一般資料 選取本院2008年5月至2014年10月住院老年重度OS患者40例，均為重度OSAHS合并重度COPD患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各20例。其中治療組男15例，女5例，年齡70～78歲，平均（74.5±5.3）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（28.1±3.4）kg/m2；對(duì)照組男16例，女4例，年齡70～77歲，平均（75.0±5.6）歲，BMI （28.4± 3.5）kg/m2。2組患者年齡、BMI及性別構(gòu)成的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前2組間LPα、apoA1、apoB、TG、TC、LDL-C、AHI、M-SaO2、 L-SaO2、ESS、PCO2、PO2、FEV1/FVC%、FEV1%等指標(biāo)的差異亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入組患者均簽署知情同意書，程序均符合溫州市人民醫(yī)院倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并得到批準(zhǔn)。

1.2OS入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)泰科sandman多導(dǎo)睡眠儀確診為0SAHS患者，其AHI＞5，L-SaO2＜90%，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)0SAHS診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；有COPD病史、癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，且在吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%預(yù)計(jì)值，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)COPD診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。且結(jié)合指南分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，AHI＞30，L-SaO2＜80%，F(xiàn)EV1%＜50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤、腎病綜合征、腎功能衰竭、肝功能不全、甲狀腺功能減退、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥等疾病，及家族性高膽固醇血癥等原發(fā)性高脂血癥患者。

1.3方法

1.3.1多導(dǎo)睡眠儀檢查：以泰科（美國(guó)）sandman多導(dǎo)睡眠儀進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)前24 h內(nèi)禁止服用安眠藥等；禁止煙、酒、茶、咖啡等；時(shí)間＞7 h，由專業(yè)人員負(fù)責(zé)檢查。

1.3.2肺功能檢查：Jaeger公司（德國(guó)）的MASTERSCREEN-BOD肺功能系統(tǒng)，由專業(yè)人員負(fù)責(zé)。

1.3.3血標(biāo)本檢測(cè)：所有患者經(jīng)睡眠監(jiān)測(cè)后空腹抽靜脈血，經(jīng)奧林帕斯公司的AU-5421全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)TG、TC、LDL-C、LPα、apoA1、apoB，血?dú)夥治霾捎美锥裙荆ǖ湥┑腁BL800FLEX儀器及其配套試劑，由專業(yè)人員負(fù)責(zé)檢測(cè)。

1.3.4ESS：由專業(yè)人員以ESS問卷形式進(jìn)行評(píng)分。

1.3.5治療及觀察指標(biāo)：2組患者在研究期間，根據(jù)病情均允許按規(guī)定應(yīng)用解痙、平喘、祛痰、激素（包括并限于多索茶堿針/片、布地奈德吸入劑、吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液、沙美特羅替卡松粉吸入劑、噻托溴銨粉吸入劑、沐舒坦針/液、甲潑尼龍針/片）及抗生素等藥物，物理治療以及無創(chuàng)機(jī)械輔助通氣等常規(guī)治療。治療組均加用瑞舒伐他汀鈣片10 mg（商品名：可定片10 mg），每日1次；而對(duì)照組無服用他汀類或影響血脂代謝的藥物。2組患者分別監(jiān)測(cè)入組第1天、第30天、第90天及第180天的TG、TC、LDL-C、LPα、apoA1、apoB、AHI、M-SaO2、LSaO2、ESS分值、PCO2、PO2、FEV1/FVC、FEV1%及180 d 內(nèi)COPD急性加重住院率。治療期間，2組患者均每月監(jiān)測(cè)血糖、肌酸磷酸激酶、腎功能，觀察有無異常神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、肌痛及胃腸道異常反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSSl8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料用±s表示；多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1不同時(shí)間各指標(biāo)的觀測(cè) apoA1、M-SaO2、LSaO2、PO2、FEV1/FVC%、FEV1%：治療組及對(duì)照組均較第1天明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組比對(duì)照組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、AHI、ESS、PCO2：治療組及對(duì)照組均較第1天明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組比對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1-2。

表1　2組治療前后血脂指標(biāo)比較（n=20，±s）

表2　2組治療前后各參數(shù)比較（n=20，±s）

2.2180d內(nèi)COPD急性加重住院率 治療組為4人次/20人，對(duì)照組為14人次/20人，治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3不良反應(yīng) 研究期間，所有患者均未出現(xiàn)因血糖明顯異常、肌酸磷酸激酶明顯升高、肝腎功能不全、異常神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、異常肌痛、胃腸道異常反應(yīng)而退出的情況。

3　討論

重度COPD較多合并發(fā)生OSAHS，0SAHS患者在睡眠時(shí)會(huì)反復(fù)發(fā)生上氣道狹窄及阻塞，長(zhǎng)期COPD會(huì)導(dǎo)致氣道不完全可逆性阻塞，兩者協(xié)同使通氣不足加重，通氣/血流比異常加重；會(huì)導(dǎo)致比單純OSAHS或COPD產(chǎn)生更嚴(yán)重的低氧血癥，以睡眠期間低氧血癥為著；且更易引發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂，會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病進(jìn)展并導(dǎo)致心血管事件。本研究發(fā)現(xiàn)，入選者均有不同程度的脂質(zhì)代謝紊亂。

國(guó)內(nèi)外大量臨床研究提示心腦血管事件在他汀類藥物治療后能一定程度減少，并能降低病死率［4-5］。瑞舒伐他汀鈣片為他汀類調(diào)節(jié)血脂藥物，是HMG-COA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過增加肝臟細(xì)胞表面LDL受體的數(shù)量以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取及分解；能降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。JUPITER研究在年齡≥70歲的老年亞組上認(rèn)為老年患者應(yīng)用瑞舒伐他汀比年齡＜70歲人群獲益更明顯［6］。甚至有國(guó)外研究提示其能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展［7］。本研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣片的治療組apoA1、M-SaO2、L-SaO2、PO2、FEV1/FVC%、FEV1%均比對(duì)照組明顯升高，LPα、apoB、TG、TC、LDL-C、AHI、ESS、PCO2均比對(duì)照組明顯降低，治療組180 d內(nèi)COPD急性加重住院率比對(duì)照組明顯下降?？紤]在老年重度OS患者治療中加用瑞舒伐他汀鈣片能一定程度糾正血脂紊亂。且在糾正低氧及二氧化碳潴留，提高M(jìn)-SaO2及L-SaO2，降低AHI、ESS評(píng)分及COPD急性加重住院率，改善肺功能方面均表現(xiàn)出一定的益處。隨著治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)的延長(zhǎng)，效果更加明顯，提示更長(zhǎng)時(shí)間的治療能夠進(jìn)一步改善老年重度OS患者的生活質(zhì)量。在進(jìn)行結(jié)果判定時(shí)發(fā)現(xiàn)加用瑞舒伐他汀鈣片在老年重度OS患者治療中獲益較多，整個(gè)研究過程中所有患者均未出現(xiàn)明顯心腦血管疾病，即結(jié)束此進(jìn)程，醫(yī)囑予對(duì)照組患者加用瑞舒伐他汀鈣片，并繼續(xù)隨訪2組患者以觀察進(jìn)一步改變。

研究中發(fā)現(xiàn)AHI、M-SaO2、L-SaO2、ESS評(píng)分、低氧、二氧化碳潴留、FEV1/FVC%、FEV1%及血脂代謝紊亂在對(duì)照組中較入組時(shí)亦有所改善，考慮對(duì)照組患者亦均為重癥患者，絕大部分患者均配合使用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療有關(guān)。在血脂代謝紊亂的老年患者中使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的瑞舒伐他汀安全性及耐受性良好［8］。本研究期間，所有患者均未出現(xiàn)因血糖明顯異常，肌酸磷酸激酶明顯升高，肝、腎功能不全，異常神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，異常肌痛，胃腸道異常反應(yīng)而退出的情況?？紤]加用瑞舒伐他汀鈣片10 mg（每日1次）在老年重度OS患者中安全性好。

綜上所述，老年重度OS患者應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣片能在一定程度上糾正血脂紊亂，改善老年重度OS患者預(yù)后，且安全性好。重視老年重度OS患者存在脂質(zhì)代謝異常，并積極進(jìn)行干預(yù)十分必要。當(dāng)然本研究病例數(shù)尚少，臨床將繼續(xù)增加樣本量來驗(yàn)證上述結(jié)果。

［1］葉環(huán). 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并慢性阻塞性肺疾病患者脂質(zhì)代謝指標(biāo)及血栓前狀態(tài)指標(biāo)的分析［J］.溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2014， 44（7）: 503-507.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）［J］. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2012， 35（1）: 9-12.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）［J］. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2013， 36（4）: 255-264.

［4］Choi HD， Shin WG. Safety and efficacy of statin treatment alone and in combination with fibrates in patients with dyslipidemia:a meta-analysis［J］. Curr Med Res Opin， 2014，30（1）: 1-10.

［5］Hu M， Tomlinson B. Current perspectives on rosuvastatin［J］. Integr Blood Press Control， 2013， 18（6）: 15-25.

［6］Glynn RJ， Koenig W， Nordestgaard BG， et al. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: exploratory analysis of a randomized trial ［J］. Ann Intern Med， 2010， 152（8）: 488-496.

［7］Crouse JR， Raichlen JS， Riley WA， et a1. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial［J］. JAMA， 2007， 297（12）: 1344-1353.

［8］國(guó)希云. 瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療老年高脂血癥患者臨床療效的比較［J］. 中華老年心腦血管病雜志， 2014，16（6）: 605-607.

（本文編輯：胡苗苗）

The effect of rosuvastatin on prognosis in elderly patients with severe overlap syndrome

YE Huan， SHI Xiaohong， WU Lifeng， XU Bin， CHENG Hengjin， SHAO Meiqin.
Department of Respiratory Medicine， Wenzhou People’s Hospital， Wenzhou， 325000

Objective: To investigate the effect of rosuvastatin on prognosis in elderly patients with severe overlap syndrome （OS）， which includes obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS） and chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods: According to the random number table， 40 elderly patients with severe OS were randomly divided into treatment group （n=20） and control group （n=20）. Rosuvastatin tablets 10 mg/qn were taken in the treatment group， while statins and other drugs which can influence blood lipid level were not taken in control group. Respectively， monitoring the parametric variation at the 1st day， 30th day， 90th day and 180th day， the parameters included triglycerides （TG）， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterin （LDL-c）， Lipoproteinα （LPα）， apolipoprotein A1 （apoA1）， apolipoprotein B （apoB）， apnea hypopnea index （AHI）， the mean pulse oxygen saturation （M-SaO2）， the lowest pulse oxygen saturation （L-SaO2）， Epworth sleepiness scale （ESS）， PaCO2， PaO2， FEV1/FVC， FEV1% and the hospitalization rate of AECOPD in 180 days. Blood glucose， creatine phosphokinase， liver function and renal function， neurological abnormalities， myalgia and gastrointestinal discomfort during therapy were monitored in tow groups every month. The parameters were underwent comparison intergroup and intragroup by SPSS18.0. Results: ApoA1， M-SaO2， L-SaO2， PO2， FEV1/ FVC% and FEV1% at the 30th day， 90th day and 180th day after treatment were higher than those at the 1st day in both treatment group and control group， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. ApoA1， MSaO2， L-SaO2， PO2， FEV1/FVC% and FEV1% at the 30th day， 90th day and 180th day after treatment in treatment group were higher than those in control group， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. LPα，apoB， TG， TC， LDL-C， AHI， ESS and PCO2at the 30th day， 90th day and 180th day after treatment were lowerthan those at the 1st day in both treatment group and control group， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. LPα， apoB， TG， TC， LDL-C， AHI， ESS and PCO2at the 30th day， 90th day and 180th day after treatment in treatment group were lower than those in control group， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. The hospitalization rate of AECOPD in 180 days in treatment group were less than that in control group， and the differences were statistically significant （P＜0.05）. There were no abnormalities in blood glucose，creatine phosphokinase， liver function and renal function， neurological， myalgia and gastrointestinal discomfort in two groups during therapy. Conclusion: Dyslipidemia in elderly patients with severe OS can be corrected by taking rosuvastatin， which shows that rosuvastatin can improve the prognosis in elderly patients with severe OS.

overlap syndrome； rosuvastatin； lipid metabolism

R563

A DOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2015.11.007

2015-06-12

溫州市科技局科研基金資助項(xiàng)目（Y20140532）。

葉環(huán)（1975-），男，浙江溫州人，副主任醫(yī)師。