王 瑋，趙文霞,上官盈盈

(浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，浙江 杭州 310053)

·基礎(chǔ)與臨床研究·

銀黃充液膠囊制劑工藝研究

王 瑋，趙文霞,上官盈盈

(浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，浙江 杭州 310053)

目的：篩選中藥銀黃充液膠囊的最佳處方并開展相關(guān)質(zhì)量研究。方法通過考察調(diào)配處方外觀、分散試驗、沉降試驗等項目確定最佳處方組成，考察不同稀釋劑、助懸劑及其用量對制劑分散效果的影響，優(yōu)選最佳處方。結(jié)果優(yōu)選處方以75% 聚乙二醇400為分散基質(zhì), 以1.6%聚山梨酯80為助溶劑，將金銀花、黃芩提取物與各輔料在50℃混勻灌裝封口，混合物混懸性能好。結(jié)論該處方工藝優(yōu)選合理，質(zhì)量檢查及穩(wěn)定性試驗均符合要求，體外溶出試驗表明中藥銀黃充液膠囊溶出效率優(yōu)于普通銀黃膠囊。

銀黃膠囊；充液膠囊；高效液相色譜法；處方研究

Abstract:[Objective] To screen the best prescription of Chinese herbal medicine Yin Huang liquid caspsule. [Method]To determine the best prescription composition with the investigation of the distribution of the prescription, the dispersion and the settlement test.To optimize the best prescription composition by investagatingthe effect of different diluent, the suspending agent and the dosage of the suspension. [Result]Optimized prescription consisted of 75% PEG 400 as base material, 1.6% polysorbate 80 ascosolvent, and honeysuckle, scutellaria root extract mixed with the filling. All compositions were mixed uniformly and sealed at 50 C, which have a good suspension performance. [Conclusion] The optimized formulation process is reasonable, as quality inspection and stability were eligible. The result of in vitro dissolution test showed that the dissolution efficient of medicine Yin Huang filled is superior compared with ordinary Yin Huang capsule.

Keywords: Yin Huang capsule; liquid-filled capsule; HPLC; prescription research

中藥銀黃制劑中含有金銀花提取物及黃芩提取物，臨床上常用于清熱、解毒，治療急慢性扁桃體炎，急慢性咽喉炎，上呼吸道感染。近年來國際醫(yī)藥領(lǐng)域新出現(xiàn)了液體硬膠囊填充技術(shù)[1]，以此技術(shù)研制的充液膠囊為一全新的制劑，被稱為“液體和半固體制劑的理想容器”[2]。本研究將中藥銀黃制劑制成液體膠囊劑，具有均勻性好、含量準(zhǔn)確、制備簡單的特點(diǎn)，既解決了中藥制劑貯存期吸潮的問題，又克服了口服液口感不好、攜帶不便的弱點(diǎn)。

1 儀器與材料

1.1 儀器

Waters高效液相色譜儀2695-2996DAD檢測器；梅特勒-托利多AL-204電子天平，上海安亭TDL-40C低速臺式離心機(jī)，ZB-IB型智能崩解儀，cfs1200液體膠囊填充密封機(jī)(Capsugel),ZRS-8型智能溶出儀，Cascada LS 超純水儀,Ependoff 加樣槍，上海精天電子儀器有限公司NDJ-8S數(shù)字式粘度計。

1.2 試劑與藥材

聚乙二醇400(PEG 400，上海浦東高南化工廠)、聚山梨酯80(上海申宇醫(yī)藥化工有限公司)、空心膠囊(0號明膠膠囊，上海廣得利膠囊有限公司)；甲醇(色譜純，MERCK)；銀黃膠囊 (1號明膠膠囊，規(guī)格：0.3g 批號：20140323 廣東中智制藥有限公司)；綠原酸、黃芩苷對照品(含量測定)由中國藥品生物制品檢定所提供，批號分別為110753-201415、110715-201413。

2 方法與結(jié)果

2.1 金銀花提取物的制備

參照2010版藥典銀黃顆粒金銀花提取物的提取工藝[3]：取金銀花除去雜質(zhì)，洗凈，曬干，將處理好的金銀花加22倍量(重量比)水(第一次12倍量，第二次10倍量)、煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液加入石灰乳調(diào)節(jié)pH值至10～12，靜置，濾取沉淀，加水適量，用硫酸調(diào)節(jié)pH值至6～7，攪勻，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，即得。

2.2 黃芩提取物的制備

參照2010版藥典黃芩提取物的提取工藝[4]：將檢驗合格的黃芩除去雜質(zhì)，置沸水中煮10分鐘，取出悶透，切薄片，干燥。取處理好的黃芩藥材，分別以18倍量(第一次10倍量，第二次8倍量)的水(重量比)煎煮2次，每次1小時，合并煎煮液，濾過，濾液加硫酸調(diào)節(jié)pH值至2，靜置，濾取沉淀，用乙醇適量洗滌后，干燥，即得提取物。

2.3 處方篩選

2.3.1 輔料的選擇 中藥液體膠囊內(nèi)容物一般是將藥物細(xì)粉和適宜的輔料按照一定的比例混合均勻，制成流動性好，沉降比高的內(nèi)容物，而所用輔料大多為植物油、PEG 400等。因本品中所含藥物成分均為水提物，故選擇親水性基質(zhì)PEG 400為囊內(nèi)容物基質(zhì)，同時為了增加主藥的溶解度，考慮加入適量表面活性劑作為助溶劑。并摸索了其用量和藥材提取物的配比，同時觀察了溫度對囊內(nèi)容物的影響。

2.3.2 考察指標(biāo)[5-6](1)流動性。肉眼觀察內(nèi)容物的流動性；(2)沉降比。沉降比測定方法：內(nèi)容物置離心試管，刻度尺量取內(nèi)容物的高度(h1)，400轉(zhuǎn)/min，離心30min后液/固分層，測量固體高度(h2)，沉降比(λ)= h2/ h1×100%。

2.3.3 實(shí)驗結(jié)果 取處方量的金銀花提取物及黃芩提取物，加入不同的輔料，研磨均勻，觀察外觀及流動性，測定沉降比，進(jìn)行處方篩選，結(jié)果見表1。

表1 銀黃液體膠囊處方篩選

實(shí)驗結(jié)果表明，研磨溫度對內(nèi)容物的外觀影響較大，溫度高時，藥材提取物的溶解性較好，制得的內(nèi)容物顏色均勻。故選擇50℃為研磨溫度。處方3內(nèi)容物外觀顏色均勻，流動性好，粘度適宜，沉降比λ為100%，為最佳處方。故本品以PEG 400為內(nèi)容物基質(zhì)，并加入聚山梨酯80為助溶劑。

2.3.4 制法 【規(guī)格】：每粒含金銀花提取物0.1g，黃芩提取物0.04g

金銀花提取物 10g

黃芩提取物 4g

PEG 400 45g

聚山梨酯80 1g

制 成 100粒

取處方量的PEG 400及聚山梨酯80，混合均勻，加入處方量的金銀花提取物及黃芩提取物，50℃研磨均勻，制得充液膠囊內(nèi)容物，保溫灌裝膠囊，封口，制成100粒，檢查，即得。

3 質(zhì)量檢查

3.1 裝量差異

取本品10粒，依2010年版中國藥典裝量差異檢查法[7]檢查，結(jié)果符合藥典規(guī)定。

3.2 崩解時限

取本品3批及市售品各6粒，依2010年版中國藥典崩解時限檢查法[8]檢查，崩解時限均小于等于8 min。符合藥典規(guī)定。

3.3 含量測定與溶出度測定

3.3.1 含量測定方法 取3個批次銀黃液體硬膠囊6粒, 剪開膠囊, 傾出內(nèi)容物, 混合均勻, 參照2010版藥典銀黃顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測定項[1]下綠原酸和黃芩苷的測定方法測定含量，結(jié)果見表2。

表2 充液膠囊及市售品綠原酸、

3.3.2 溶出度測定 采用小杯法測定銀黃膠囊(市售)與銀黃充液膠囊溶出度。分別將6粒膠囊裝入轉(zhuǎn)籃中，參照2010版中國藥典轉(zhuǎn)籃法測定[9]的要求。分別在5、10、15、20、30、45min取樣5mL溶出液，微孔濾膜過濾，按照2010版藥典銀黃顆粒含量方法[10]測定溶出液中綠原酸和黃芩苷的濃度，計算累積溶出百分率。銀黃充液膠囊和市售品綠原酸、黃芩苷溶出曲線圖見圖2、圖3。

圖2 綠原酸溶出曲線圖(N=6)

圖3 黃芩苷溶出曲線圖(N=6)

4 穩(wěn)定性試驗

按上述處方制備銀黃液體硬膠囊3批, 均模擬上市包裝(鋁塑泡罩包裝)，置于(25±2) ℃、相對濕度(60±10)% 條件下進(jìn)行長期試驗6月后，性狀、崩解時限、及含量測定均符合質(zhì)量要求。結(jié)果見表3。

表3 穩(wěn)定性6個月試驗結(jié)果

5 討論

5.1 銀黃充液膠囊處方工藝注意問題

銀黃充液膠囊灌裝采用自動灌裝機(jī)自動完成，通過封口液優(yōu)化試驗，我們采用50%乙醇溶液作為封口液。這個濃度的乙醇溶液，具有較低的表面張力，能夠很好地滲透進(jìn)入囊體與囊帽之間的縫隙，通常以40～60℃熱風(fēng)輕微加熱促進(jìn)囊帽和囊體的粘合。通過穩(wěn)定性考察，在規(guī)定的時間內(nèi)內(nèi)容物沒有任何滲漏。

5.2 銀黃充液膠囊質(zhì)量特點(diǎn)

將銀黃膠囊制劑工藝改制為銀黃液體膠囊，在不改變其提取工藝的前提下，考察制備處方中溫度、粘度及沉降比等制備參數(shù)。以PEG400為分散基質(zhì)及聚山梨酯80為助溶劑，在50℃條件下研磨分散制成的銀黃液體膠囊，其混合物分散均勻，粘度適宜，流動性好。溶出度實(shí)驗研究表明，銀黃液體膠囊與市售銀黃膠囊相比較，有效成分綠原酸和黃芩苷溶出較快，在20min時，銀黃液體膠囊的溶出百分率約為90%左右，而市售品的溶出百分率在60%左右，說明銀黃液體膠囊中PEG 400等輔料對有效成分的釋放有促進(jìn)作用，銀黃充液膠囊體外釋放要好于傳統(tǒng)的銀黃粉末膠囊。

5.3 銀黃充液膠囊穩(wěn)定性特點(diǎn)

經(jīng)過穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)銀黃充液膠囊內(nèi)容物密封性能良好，由于中藥材提取物均勻混懸于PEG 400中，充液膠囊內(nèi)部氧氣的滲透率大大降低。內(nèi)容物的有效成分含量穩(wěn)定性大大提高，同時在儲存期內(nèi)內(nèi)容物不會改變囊材理化特性，不影響內(nèi)容物的正常崩解，這就保證了有效成分的有效性。

總之，這一新型制劑既滿足了中藥銀黃制劑的質(zhì)量穩(wěn)定可靠要求，又能夠保證快速釋放出藥物，保證藥效迅速起效。本研究通過一系列規(guī)范的處方篩選、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等方面的試驗，銀黃充液膠囊表現(xiàn)出非常好的可靠性和適應(yīng)性，可以作為一種全新的銀黃制劑用于臨床。

[1]周國勤. 獨(dú)一味黃酮類有效部位充液膠囊的處方研究[J]. 中國藥劑學(xué)雜志, 2009, 7(5): 108-111.

[2]Roland Bodmeier Mesut Ciper. Modified conventional hard gelatin capsules as fast disintegrating dosage form in the oral cavity[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2006, 62: 178-184.

[3]國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[D]一部 金銀花提取物. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社, 2015: 1084.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[D]一部 黃芩提取物. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社, 2015: 391.

[5]李亞冰. 充液膠囊處方篩選研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報, 2011, 30(7): 915-917.

[6]邵鳳. 正交設(shè)計優(yōu)選銀杏葉液體硬膠囊處方[J]. 中草藥雜志, 2007, 38(7): 383-385.

[7]國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[D]一部. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社, 2015, 附錄IL 膠囊劑: 附錄10.

[8]國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[D]一部. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社, 2015, 附錄XII A 崩解時限檢查法: 附錄71.

[9]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[D]二部. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社, 2015, 附錄XC 溶出度測定法: 附錄85.

[10]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[D]一部. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社, 2015:1084.

StudyonpreparationprocessofYinHuangliquidcapsule

WANGWei,ZHAOWenxia，SHANGGUANYingying

(Zhejiang Medical College, Hangzhou310053,China)

王 瑋(1975-)，男，浙江鎮(zhèn)海人，碩士研究生，講師。研究方向：藥物制劑與質(zhì)量控制

R944

B

1672-0024(2015)06-0050-04