龐鳳華 鄧子杰 鄧小群 陳珊麗

1.廣州白云山制藥股份有限公司白云山何濟(jì)公制藥廠(chǎng)，廣東廣州 510410；2.廣州共禾醫(yī)藥科技有限公司，廣東廣州 510663

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）作為藥品生產(chǎn)全過(guò)程中必須遵循的質(zhì)量監(jiān)督的法定技術(shù)規(guī)范，已經(jīng)在世界上大部分國(guó)家中被廣泛應(yīng)用，能有效地保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量，并為安全有效用藥提供可靠保障[1-2]。

外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施新版藥品GMP的時(shí)候應(yīng)當(dāng)重新審視其重要性，在面臨各種實(shí)施的挑戰(zhàn)中，不斷地提高自身的質(zhì)量管理的水平，建立更高效的藥品生產(chǎn)和管理體系，提高外用藥物制劑的質(zhì)量水平，從根本上保證藥品質(zhì)量，有效地促進(jìn)藥品生產(chǎn)的質(zhì)量保障；在全球經(jīng)濟(jì)一體化的背景下，更多參與國(guó)際范圍的競(jìng)爭(zhēng)中，使藥品真正達(dá)到國(guó)際水平，走向現(xiàn)代化、國(guó)際化。

1 我國(guó)外用藥物制劑GMP的實(shí)施現(xiàn)狀分析

自我國(guó)GMP推出后，經(jīng)歷十多年的實(shí)施，仍有許多制藥企業(yè)在開(kāi)展實(shí)施的進(jìn)程中受到工藝技術(shù)、培訓(xùn)機(jī)制和投入產(chǎn)出等因素的約束[3]，執(zhí)行GMP不到位的現(xiàn)象普遍存在，特別是外用藥無(wú)菌制劑[4]制藥企業(yè)企依然存在一些迫切需要解決的問(wèn)題：①當(dāng)前國(guó)內(nèi)的外用藥物制劑企業(yè)素質(zhì)有高有低，掌握新版GMP認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)的尺度各異。②當(dāng)前國(guó)內(nèi)的外用藥物制劑企業(yè)存在著注冊(cè)制備工藝、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)與車(chē)間生產(chǎn)實(shí)際不相符，但申請(qǐng)注冊(cè)工藝內(nèi)容變更的相關(guān)手續(xù)比較繁瑣，需要各級(jí)要政部門(mén)嚴(yán)格審批。③當(dāng)前國(guó)內(nèi)的外用藥物制劑企業(yè)的真正最大風(fēng)險(xiǎn)是藥品注冊(cè)研發(fā)所帶來(lái)的歷史遺留問(wèn)題，而不是潔凈區(qū)級(jí)別的提升。④目前外用藥物制劑企業(yè)實(shí)施新版GMP遇到的最大困難是如何實(shí)現(xiàn)工藝設(shè)備控制污染以及交叉污染的方式和手段，企業(yè)必須配備必要的清洗消毒區(qū)域、清洗消毒專(zhuān)用設(shè)備，增設(shè)公用系統(tǒng)管路，擴(kuò)充公用系統(tǒng)[5]。⑤本次新版GMP的修訂，針對(duì)軟件方面的要求明顯增強(qiáng)，需要不斷加大高水平的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人才的投入。⑥嚴(yán)格執(zhí)行新版GMP的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)尺度和執(zhí)行力度的問(wèn)題，能直接影響新版GMP執(zhí)行的效果和影響制藥企業(yè)的主觀能動(dòng)性。

在此建議設(shè)置一個(gè)公平、公正的新版GMP認(rèn)證檢查管理體系，通過(guò)公平、科學(xué)的認(rèn)證檢查做到真正的優(yōu)勝劣汰，使優(yōu)秀的外用藥物制劑企業(yè)能夠真正脫穎而出，激發(fā)外用藥物制劑企業(yè)的主觀能動(dòng)性，從而進(jìn)一步提升藥企的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

2 某制藥集團(tuán)屬下25家藥企實(shí)施2010版GMP的現(xiàn)狀調(diào)查

某制藥集團(tuán)是華南地區(qū)最大的醫(yī)藥生產(chǎn)和流通企業(yè)，現(xiàn)有員工2萬(wàn)多名。擁有現(xiàn)代化的生產(chǎn)廠(chǎng)房，全部獲得GMP認(rèn)證，可生產(chǎn)片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊、乳膏劑、貼膏劑和搽劑等20多種劑型的中西藥產(chǎn)品。作為中國(guó)華南地區(qū)最大的藥品生產(chǎn)基地，在我國(guó)華南地區(qū)制藥企業(yè)中具有一定的代表性。筆者于2012年10月～2014年1月，對(duì)某制藥集團(tuán)屬下25家制藥企業(yè)對(duì)2010版GMP的實(shí)施情況進(jìn)行了調(diào)查。

在本次調(diào)研的某制藥集團(tuán)屬下25家制藥企業(yè)中，無(wú)菌制劑企業(yè)為10家（40%）（含生物制品生產(chǎn)企業(yè)2家），普通制劑企業(yè)為24家（96%），中藥飲片企業(yè)為8家（32%）。調(diào)查的主要方式為現(xiàn)場(chǎng)走訪(fǎng)和交流調(diào)研分析。

2.1 本次對(duì)25家企業(yè)的調(diào)研結(jié)果

在25家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，生產(chǎn)企業(yè)含無(wú)菌制劑，其關(guān)鍵工序的潔凈級(jí)別為C級(jí)的有21家（占84%）；企業(yè)灌封工序?yàn)镃+B級(jí)以上的企業(yè)有12家（占48%）。25家企業(yè)中保證了對(duì)原輔料全檢工作的有16家（64%）；能夠?qū)Τ善愤M(jìn)行全檢的有 20家（80%），2家（8%）由于沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)品而不能完成全檢工作。在對(duì)中間產(chǎn)品的質(zhì)量監(jiān)控方面，絕大多數(shù)的企業(yè)對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量監(jiān)控，但在控制的項(xiàng)目方面，缺少較全面的科學(xué)評(píng)估。25家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，按照注冊(cè)處方要求未改變藥品生產(chǎn)的工藝及參數(shù)的有24家（96%）；企業(yè)未變更過(guò)原輔料、包材供應(yīng)商穩(wěn)定性較好的有17家（68%），變更1次的有 6家（24%），變更 2次有1家（4%），變更2次以上的有1家（4%）。25家企業(yè)對(duì)關(guān)鍵制藥設(shè)備、清潔消毒程序、檢測(cè)方法等進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證情況：在一些GMP實(shí)施的薄弱環(huán)節(jié)，該制藥集團(tuán)下屬企業(yè)有18家（72%）的藥企落實(shí)開(kāi)展了偏差管理、變更控制、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；21家（84%）企業(yè)開(kāi)展了在產(chǎn)品種的穩(wěn)定性考察工作；19家（76%）企業(yè)詳細(xì)記錄了對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品及標(biāo)準(zhǔn)溶液、對(duì)照品溶液、菌種傳代的使用和銷(xiāo)毀記錄；13家（52%）企業(yè)對(duì)生產(chǎn)全過(guò)程中的中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品的有效期進(jìn)行了留樣考察；19家（76%）企業(yè)認(rèn)真開(kāi)展新版GMP的自檢工作，并認(rèn)真完成相配套的自檢報(bào)告和自檢記錄工作，將工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、年度質(zhì)量回顧以及確認(rèn)的數(shù)據(jù)運(yùn)用于制藥生產(chǎn)過(guò)程控制中。

2.2 對(duì)該制藥集團(tuán)下屬企業(yè)執(zhí)行新版GMP認(rèn)證檢查的缺陷分布及分析

對(duì)該制藥集團(tuán)下屬企業(yè)執(zhí)行新版GMP認(rèn)證檢查的缺陷分布情況見(jiàn)表1。通過(guò)對(duì)本次現(xiàn)場(chǎng)檢查以及調(diào)研數(shù)據(jù)的綜合分析，企業(yè)實(shí)際執(zhí)行情況與新版GMP的要求還存在一定的差距，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①質(zhì)量管理體系的強(qiáng)效型有待增強(qiáng)；②相關(guān)崗位操作人員的培訓(xùn)效果、持續(xù)性和針對(duì)性有待增強(qiáng)；③生產(chǎn)設(shè)備對(duì)清潔驗(yàn)證沒(méi)有落實(shí)到位；④生產(chǎn)物料出入庫(kù)管理不規(guī)范；⑤確認(rèn)和驗(yàn)證的系統(tǒng)性與科學(xué)性有待完善；⑥文件管理方面的條理明晰性不強(qiáng)；⑦無(wú)菌條件下的灌封操作風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防控制措施不足。

企業(yè)應(yīng)該根據(jù)各自的缺陷項(xiàng)，從以上幾個(gè)方面加強(qiáng)新版GMP的執(zhí)行力度，不能僅限于新版GMP的認(rèn)證檢查過(guò)程中，應(yīng)該保證新版GMP執(zhí)行的日?；虶MP管理的常態(tài)化，只有保證了日常的GMP實(shí)施，才能有效地保證藥品生產(chǎn)的高質(zhì)量、低風(fēng)險(xiǎn)，有效地促進(jìn)藥品生產(chǎn)的質(zhì)量保障[6-7]。

表1 本次2010版GMP認(rèn)證調(diào)查檢查本各類(lèi)缺陷分布情況（個(gè)）

3 我國(guó)外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP的現(xiàn)狀分析

3.1 外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)概況

外用藥物制劑是我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)中不可或缺的一部分，由于外用藥物制劑的本身的特點(diǎn)，使用方便，應(yīng)用廣泛，通過(guò)局部給藥而達(dá)到全身治療作用等，其種類(lèi)也較多，橫跨十幾種劑型。檢索國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的官方網(wǎng)站進(jìn)行外用藥物制劑的生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)軟膏劑的企業(yè)有361家、乳膏劑306家、搽劑222家、凝膠劑206家、栓劑173家、貼膏劑中橡膠膏劑94家、洗劑180家，外用藥物制劑是一個(gè)廣闊的醫(yī)藥市場(chǎng)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，外用藥物制劑的銷(xiāo)售額占醫(yī)藥銷(xiāo)售收入份額的10%～15%，在未來(lái)的幾年，外用藥物制劑的份額有望進(jìn)一步提升[8]。

皮膚病藥物市場(chǎng)最大的特點(diǎn)之一就是OTC終端市場(chǎng)占有比例較大，因此如何做好產(chǎn)品的宣傳，提高產(chǎn)品的知名度，創(chuàng)立品牌優(yōu)勢(shì)，將直接影響到產(chǎn)品的銷(xiāo)售市場(chǎng)的擴(kuò)大。

3.2 GMP在外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)施現(xiàn)狀分析

由于外用藥物制劑本身的特點(diǎn)，以皮膚科用藥、外用貼膏、婦科用藥以及外用涂搽方式等藥用劑型，主要通過(guò)皮膚進(jìn)行透皮吸收或者是通過(guò)腔道給藥等，其風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，這也使外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP[9-10]的過(guò)程中相對(duì)較為松弛，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致外用藥物制劑藥品GMP實(shí)施效果較差，這與外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量意識(shí)較薄弱有關(guān)，同時(shí)，也與藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)外用藥物制劑的監(jiān)督相對(duì)偏弱等有關(guān)，外用制劑生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP中遇到的問(wèn)題，主要體現(xiàn)在以下6個(gè)方面：①外用藥物制劑企業(yè)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理意識(shí)不強(qiáng)；②外用藥物制劑的生產(chǎn)企業(yè)的職責(zé)分工不明確；③文件管理系統(tǒng)不夠完善，執(zhí)行性不強(qiáng)；④對(duì)原輔料、包裝材料的供應(yīng)商審核不到位；⑤驗(yàn)證工作不到位，人員對(duì)驗(yàn)證工作的不重視；⑥監(jiān)管的力度不強(qiáng)，對(duì)外用藥物制劑監(jiān)管忽視。

為使我國(guó)可以與先進(jìn)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系接軌，更好地參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)也是提高國(guó)內(nèi)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量的要求，實(shí)現(xiàn)我國(guó)從醫(yī)藥大國(guó)到醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)的轉(zhuǎn)變。雖然外用藥物制劑的藥品GMP認(rèn)證周期會(huì)延續(xù)到2015年12月31日，很多生產(chǎn)企業(yè)還持觀望的認(rèn)態(tài)度，但這些都是徒勞的。因此，外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)該端正自己的態(tài)度，認(rèn)識(shí)到自己的一些不足，抓緊有限的認(rèn)證周期，全面加入新版藥品GMP的認(rèn)證工作中去，爭(zhēng)取早日拿到GMP證書(shū)。

綜上所述，外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施新版藥品GMP的時(shí)候應(yīng)當(dāng)重新審視其重要性，在面臨各種實(shí)施的挑戰(zhàn)中，不斷地提高GMP的水平[12-13]。在參與國(guó)際范圍的競(jìng)爭(zhēng)中，外用藥物制劑生產(chǎn)企業(yè)可以積極準(zhǔn)備藥品GMP的實(shí)施認(rèn)證工作，建立更高效的藥品生產(chǎn)和管理體系，提高外用藥物制劑的質(zhì)量水平，從根本上可以保證藥品質(zhì)量，為實(shí)現(xiàn)我國(guó)從醫(yī)藥大國(guó)到醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)的改變而不斷進(jìn)步[14-15]。

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