李　意　趙丹威　祝開(kāi)思　李　麗　王　彤　曲建昌

地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽對(duì)肥胖2型糖尿病患者的臨床療效

李意趙丹威祝開(kāi)思李麗王彤曲建昌

目的 探討地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽對(duì)治療肥胖2型糖尿病患者的臨床療效及安全性。方法 選取使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時(shí)胰島素血糖控制不達(dá)標(biāo)的肥胖2型糖尿病患者42例，將其治療方案調(diào)整為地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽，總療程12周，治療期間根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)水平調(diào)整地特胰島素及利拉魯肽用量。分別于治療前及治療12周后測(cè)定患者體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMⅠ）、腰圍（cm）、空腹c肽（ng/ml）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）胰島素日用量（ⅠU），并觀察不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后體質(zhì)量、BMⅠ、腰圍、FBG、HbA1c、胰島素日用量較治療前均有降低，而空腹c肽較前升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 對(duì)血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病，利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素治療可有效降低血糖，控制體質(zhì)量及改善胰島功能，是治療肥胖2型糖尿病患者有效且安全的降糖藥物。

糖尿病 2型 利拉魯肽 肥胖 地特胰島素

2型糖尿?。═2DM）是當(dāng)代最具有挑戰(zhàn)性的全球性健康問(wèn)題之一，隨著T2DM患病率的逐漸升高，目前臨床上更側(cè)重于對(duì)糖尿病患者的個(gè)體化治療。隨著糖尿病病程的進(jìn)展，至少有50%的患者需要胰島素治療［1］，治療策略為餐時(shí)胰島素+基礎(chǔ)胰島素，但胰島素治療常易導(dǎo)致體重增加和低血糖反應(yīng)等副作用，且其治療效果也多受患者的依從性的影響，然而利拉魯肽可彌補(bǔ)上述缺陷。大量研究［2，3］證實(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑與單獨(dú)用基礎(chǔ)胰島素治療比較可降低胰島素劑量和減輕胰島素相關(guān)的體重增加。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療T2DM的研究較少，本文前瞻性的觀察評(píng)價(jià)利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素，治療基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時(shí)胰島素血糖控制不佳的T2DM合并肥胖患者的療效及安全性。報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 選取2013年2月至2014年4月于本院內(nèi)分泌科就診的肥胖T2DM患者45例，均符合1999 年WHO糖尿病的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)［4］。所有患者均已開(kāi)始胰島素治療，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）BMI≥25kg/ m2，腰圍（男≥90cm，女≥85cm）。（2）接受≥3個(gè)月的四次皮下胰島素注射治療。（3）糖化血紅蛋白≥7.0%。（4）有較好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中重度肝腎功能損害。（2）合并急慢性胰腺炎，有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史。（3）有2 型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征。（4）合并糖尿病酮癥、高滲綜合征及感染、電解質(zhì)紊亂。（5）合并嚴(yán)重心、腎等臟器疾病和其他內(nèi)分泌疾病。本項(xiàng)目經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者入組時(shí)均簽署知情同意書，并予以飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。

1.2方法 所有入組患者在飲食、運(yùn)動(dòng)及使用基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素血糖控制不達(dá)標(biāo)時(shí)，停用餐前3次/d的速效胰島素，將基礎(chǔ)胰島素調(diào)整為地特胰島素（諾和諾德公司，諾和平）皮下注射，1次/晚，胰島素起始劑量為治療前基礎(chǔ)胰島素劑量，并根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素劑量。同時(shí)給予利拉魯肽注射液（諾和諾德公司，諾和力），起始劑量0.6mg 皮下注射，1次/d，1周后根據(jù)血糖水平調(diào)整利拉魯肽用量至1.2mg/d，最大劑量可增加至1.8mg/d；觀察時(shí)間為12周，隨訪1次/2周，使用血糖儀檢測(cè)指尖末梢血糖，并調(diào)整藥物劑量。如果隨機(jī)血糖＜3.9mmol/L無(wú)論有無(wú)低血糖癥狀發(fā)生均認(rèn)定為低血糖，記錄低血糖發(fā)生率。同時(shí)記錄觀察期間不良反應(yīng)的情況。

1.3檢測(cè)指標(biāo) 治療前及治療12 周后，均測(cè)定患者身高、體重、腰圍、體質(zhì)量指數(shù)、胰島素日用量、空腹c肽、空腹血糖，使用拜安康血糖儀（葡萄糖脫氫酶）測(cè)定空腹血糖（FBG），采用伯樂(lè)D-10 糖化血紅蛋白分析儀（離子交換高效液相色譜分析方法）檢測(cè)HbA1c，放射免疫測(cè)定法測(cè)空腹c肽，體質(zhì)量指數(shù)（BMI=體質(zhì)量/身高2）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用（±s）表示。治療前后比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料 2例患者于治療第1周內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)不能耐受退出觀察，1例患者于治療第4周因血糖控制不滿意退出觀察，最后共有42例患者完成。其中男25例，17例；平均年齡（51.14±6.96）歲。病程（6.76±1.96）年。

2.2治療前后療效比較 利拉魯肽平均劑量（1.41±0.49）mg，有5例患者使用利拉魯肽0.6mg，22例患者使用利拉魯肽1.2mg，15例患者使用利拉魯肽1.8mg。見(jiàn)表1。

表1　利拉魯肽治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表1　利拉魯肽治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；HbA1c：糖化血紅蛋白；治療前后比較，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)：*P＜0.05

胰島素日用量（IU）治療前31.05±2.5389.67±10.068.62±1.3398.38±6.332.84±1.139.05±2.2065.88±14.80治療后29.96±2.82*86.40±9.30*7.28±1.02*96.37±5.91*3.35±1.04*7.06±1.07*33.61±9.06*時(shí)間BMI（Kg/m2）體重（Kg）HbA1c（%）腰圍（cm）空腹c肽（ng/ml）空腹血糖（mol/l）

2.3不良反應(yīng) 有2例患者于治療第1周內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀不能耐受退出觀察，42例完成患者中，有3例出現(xiàn)輕度惡心，1例出現(xiàn)嘔吐等胃腸道癥狀，患者能耐受；入組患者均無(wú)嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，有1例出現(xiàn)輕度低血糖反應(yīng)。

3　討論

減輕體重能有效改善胰島素敏感性，并由此降低肥胖相關(guān)的糖尿病及心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。然而在糖尿病治療過(guò)程中，降糖藥物均有在降低T2DM患者血糖的同時(shí)存在增加體重的風(fēng)險(xiǎn)。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）調(diào)節(jié)胰島β和α細(xì)胞分泌，能有效地減少低血糖的發(fā)生。進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌腸促胰素，而T2DM患者餐后GLP-1水平下降，腸促胰素效應(yīng)減退［5］，而腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60%左右，胰島素分泌缺陷嚴(yán)重，胰島功能衰退加重，因此改善胰島細(xì)胞功能，可對(duì)T2DM的進(jìn)展起干預(yù)作用。

利拉魯肽是一種GLP-1類似物，其97%的氨基酸序列與人的GLP-1相同，且有一條?；鶄?cè)鏈，其能與白蛋白結(jié)合。此小的結(jié)構(gòu)差異使得該類似物的半衰期延長(zhǎng)至13h，從而適合1次/d給藥。其作為一種新型的降糖藥物在降低血糖的同時(shí)有減輕體重的風(fēng)險(xiǎn)。W. Lane等［6］研究表明對(duì)于T2DM合并肥胖患者，胰島素用量＞100U，在基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽治療6個(gè)月，結(jié)果顯示與治療前比較糖化血紅蛋白下降0.648%、體重下降5.27kg，胰島素日用量減少至原來(lái)的34.1%。類似研究表明［7］在多次胰島素皮下注射或者胰島素泵強(qiáng)化治療的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽治療3個(gè)月，可降低糖化血紅蛋白1.4%，體重減輕5.1Kg，胰島素日用量減少至原來(lái)的28%。一項(xiàng)日本的研究顯示［8］，利拉魯肽有望成為胰島素強(qiáng)化治療解除高糖毒性后替代治療方案。本資料結(jié)果顯示，對(duì)四次胰島素強(qiáng)化治療效果差的T2DM患者，應(yīng)用利拉魯肽治療12周，F(xiàn)BG、HbA1c、BMI、胰島素日用量、腰圍、體重均有顯著下降，其中胰島素日用量減少至原來(lái)的51.0%，體重平均降低3.25kg，而空腹c肽較前升高0.5ng/ml，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較治療前低，這可能與利拉魯肽具有葡糖糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌及抑制胰高血糖素分泌有關(guān)；同時(shí)作者發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能有效改善胰島功能，這可能與促進(jìn)β細(xì)胞合成及分泌胰島素，減少β細(xì)胞凋亡有關(guān)，利拉魯肽減輕體重可能與其延緩胃排空，增加飽腹感及抑制食欲有關(guān)?？梢?jiàn)利拉魯肽可減輕體重，減少胰島素用量，從而促進(jìn)患者達(dá)到減肥的效果。糖尿病患者體重日益增長(zhǎng)及低血糖風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生頻繁常給治療帶來(lái)困難，減輕體重有助于血糖控制并獲得降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的收益，可見(jiàn)GLP-1 在T2DM中的治療過(guò)程中具有顯著的優(yōu)勢(shì)。

1 Harris， M.I. Medical care for patients with diabetes. Epidemiologic aspects. Ann Intern Med， 1996， 124（1 Pt 2）： 117～122.

2 Buse， J.B.， Bergenstal RM， Glass LC， et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes： a randomized，controlled trial. Ann Intern Med， 2011，154（2）： 103～112.

3 Tzefos， M. ，J.L. Olin.Glucagon-like peptide-1 analog and insulin combination therapy in the management of adults with type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother，2010，44（7-8）： 1294～1300.

4 World Health Organization1.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. WHO/NCD/NCS，1999.

5 Toft-Nielsen M B， Damholt M B， Madsbad S，et al.Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab， 2001，86（8）：3717～3723.

6 W. Lane， S. Weinrib， J. Rappaport， et al.The effect of addition of liraglutide to high-dose intensive insulin therapy： a randomized prospective trial. Diabetes Obes Metab， 2014，16（9）：112.

7 Lane， W. S. Weinrib and J. Rappaport， The effect of liraglutide added to U-500 insulin in patients with type 2 diabetes and high insulin requirements. Diabetes Technol Ther， 2011，13（5）： 592～595.

8 Arakawa， M.，C. Ebato.Efficacy of liraglutide as a follow-up therapy after resolution of glucotoxicity with intensive insulin therapy. Diabetes Metab Syndr， 2013，7（4）：223～225.

Objective To investigate the efficacy and safety of liraglutide combined with insulin detemir in the treatment of obese type 2 diabetes mellitus. Methods Forty-two paitents with obese type 2 diabetes treated with basal insulin with meal insulin but failed to control their blood glucose were selected. liraglutide combined with insulin detemir were used to replace the initial protocol，lasting for 12 weeks.During the treatment，adjustment of insulin detemir and liraglutide dosage were done according to the levels of blood glucose.Before and after treatment，the following items were measured：weight，body mass index（BMⅠ），waist，fasting plasma glucose（FPG），fasting C-P，hemoglobin A1C（HbA1c），insulin dosage. Results After the treatment，the levels of FBG，HbA1c，BMⅠ、insulin dosage，waist，weight declined（P＜0.05），and，fasting C-P tend to elevate（P＜0.05）.Conclusion For the obese type 2 diabetes mellitus with the uncontrollable blood glucose liraglutide combined with insulin detemir can be used to effectively decrease the blood glucose controll body weight and improve islet function.

Diabetes mellitus Type 2 Liraglutide Obesity Ⅰnsulin detemir

510515 南方醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院（李意）

100017 北京 解放軍第305醫(yī)院內(nèi)分泌科（趙丹威 祝開(kāi)思 李麗 王彤 曲建昌）