李菊香 廖春耀 江華 夏珍 俞建華 洪葵 蘇海 吳清華 程曉曙

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.009

基金項(xiàng)目：科技部863課題（2012AA02A516）; 贛鄱英才555工程

作者單位：330006 南昌，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科

通信作者：李菊香，Email：ljx912@126.com

【摘要】目的 探討擴(kuò)張型心肌病患者血同型半胱酸（HCY）水平的變化及臨床意義。方法 連續(xù)收集116例擴(kuò)張型心肌病患者，男92例，女24例，年齡18～70歲，（47.4±12.7）歲。所有患者常規(guī)行心電圖、胸片和超聲心動(dòng)圖檢查，以及甲狀腺功能、生化檢測，必要時(shí)行冠狀動(dòng)脈造影，排除高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、糖尿病、動(dòng)脈硬化等，明確診斷為擴(kuò)張型心肌病。所有患者入院第二天抽血檢測血同型半胱氨酸和腦鈉肽（BNP）水平，并與30例年齡、性別相匹配的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速（非發(fā)作期、排除結(jié)構(gòu)性心臟病）患者進(jìn)行比較。行回顧性分析。結(jié)果 擴(kuò)張型心肌病組血同型半胱氨酸水平顯著高于對照組（P<0.01），且與心功能級(jí)別呈正比，與血漿BNP水平呈直線正相關(guān)關(guān)系（r=0.667，P<0.01），與左室舒張未徑和收縮末徑顯著相關(guān)（r=0.498，P<0.01;r=0.462，P<0.01）;而與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.55，P<0.01）。結(jié)論 血HCY的水平與心衰嚴(yán)重程度密切相關(guān)，與B型腦鈉肽呈正相關(guān)，從而為慢性心力衰竭程度的評價(jià)提供新的指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】同型半胱酸;心肌病;心功能

Change of the level of plasma homocysteine in patients with dilated cardiomyopathy

Li Juxiang，Liao Chunyao， Jiang Hua，Xia Zhen， Yu Jianhua，Hong Kui，Su Hai，Wu Qinghua，Cheng Xiaoshu.Department of Cardiovascular Medicine， The Second Affiliated Hospital to Nanchang University， Nanchang 330006，China

Corresponding author： Li Juxiang， Email： ljx912@126.com

【Abstract】Objective To explore change and clinical significance of the level of plasma homocysteine （HCY） in patients with dilated cardiomyopathy （DCM） .Methods All subjects consisted of 116 consecutively hospitalized patients with DCM， including 92 male and 24 female， aged from 18 to 70 years old with average age （47.4±12.7） years， and another 30 age and sex matched patients with paroxysmal supraventricular tachycardia （non-attack period， without organic heart disease） as controls. Electrocardiogram， chest X-ray and echocardiography were routinely performed， as well as thyroid function and biochemical tests， and coronary arteriography when necessary. The diagnosis of DCM was confirmed by exclusion of hypertension， coronary heart disease， rheumatic heart disease， congenital heart disease， diabetes mellitus， arteriosclerosis， etc. Blood samples were obtained to determine plasma HCY and B-type natriuretic peptide （BNP） levels at the next morning after admission of the patients with DCM or paroxysmal supraventricular tachycardia. A retrospective analysis was carried out.Results Plasma HCY level of patients in DCM group was significantly higher than that in control group （P<0.01）. Correlation analysis showed that plasma HCY level was positively correlated with heart function and plasma BNP level （r=0.667， P<0.01）， and was significantly correlated with left ventricular diastolic diameter and end-systolic diameter （r=0.498， P<0.01; r=0.462， P<0.01）， and was negatively correlated with ejection fraction （r=-0.55，P<0.01）. Conclusion Plasma HCY level was associated with the severity of heart failure and was positively related to plasma BNP level， providing a novel indicator for the evaluation of chronic heart failure.

【Key words】Homocysteine; Cardiomyopathy; Heart function

研究表明，同型半胱氨酸水平升高（HHCY） 是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血漿同型半胱氨酸水平與高血壓，腦中風(fēng)，周圍血管疾病，以及冠狀動(dòng)脈疾病密切相關(guān)[1-2]。新近研究表明心力衰竭（CHF）患者血漿HCY的水平升高，可增加CHF的發(fā)病率并使心衰加重[3-4]。本文排除血管硬化等其他因素的影響，單純探討擴(kuò)張型心肌病CHF患者血漿HCY水平的變化及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年5月至2013年12月在南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院診斷為擴(kuò)張型心肌病患者116例，年齡18～70歲，（47.4±12.7）歲，男92例，女24例。心功能Ⅱ級(jí)42例，Ⅲ級(jí)52例，Ⅳ級(jí)22例。心功能分級(jí)參照《紐約心臟病學(xué)心功能分級(jí)》標(biāo)準(zhǔn)，擴(kuò)張型心肌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照（2007年中華心血管病雜志）《心肌病診斷與治療建議》。所有患者經(jīng)常規(guī)行心電圖、胸片和超聲心動(dòng)圖檢查，以及甲狀腺功能、生化檢測，必要時(shí)行冠狀動(dòng)脈造影，排除高血壓、冠心病、糖尿病及先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病和等有明確病因的心臟疾病，明確診斷為擴(kuò)張型心肌病。

所有患者入院第二天空腹抽血檢測血同型半胱氨酸（HCY）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腦鈉肽（BNP）和血脂、血糖水平，并與30例年齡、性別相匹配的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速待手術(shù)的（非發(fā)作期，排除結(jié)構(gòu)性心臟?。┗颊哌M(jìn)行比較，行回顧性分析。

1.2 方法

血清同型半胱氨酸水平測定采用熒光偏振法或免疫法。血清BNP水平采用化學(xué)發(fā)光法微粒子酶聯(lián)免疫定量測定，選用美國雅培公司原裝配套試劑盒，應(yīng)用美國雅培公司出品的AXSYM化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。血清hs-CRP水平 采用散色比濁法測定。超聲心動(dòng)圖檢測采用美國惠普2500超聲心動(dòng)圖診斷儀，探頭頻率為2.5 MHz。測定左室收縮末徑（LVESD）、舒張末徑（LVEDD）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，符合正態(tài)分布用成組t檢驗(yàn)或方差分析，兩變量間相關(guān)性采用直線相關(guān)分析， 以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并在SPSS 17.0軟件中進(jìn)行計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 擴(kuò)張型心肌病患者血HCY、BNP水平

與對照組相比，擴(kuò)張型心肌病組患者血HCY和BNP質(zhì)量濃度顯著升高，高敏C反應(yīng)蛋白升高，左室射血分?jǐn)?shù)顯著降低（P<0.01）。見表1。

2.2 擴(kuò)張型心肌病患者不同級(jí)別心功能患者一般資料

各組年齡/性別、吸煙史及血脂水平等均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），所有患者均在使用倍他樂克、轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物治療。見表2。

2.3 擴(kuò)張型心肌病患者不同級(jí)別心功能患者血HCY、BNP水平

擴(kuò)張型心肌病患者無論是HCY還是BNP、hs-CRP均隨著心功能衰竭加重，水平均明顯升高（P<0.01），而左室射血分?jǐn)?shù)隨著心功能衰竭加重明顯降低（P<0.01）。見表3。

2.4 擴(kuò)張型心肌病患者血HCY水平與BNP、EF、LVDD、LVSD水平的相關(guān)分析

擴(kuò)張型心肌病患者血HCY水平與BNP水平的直線相關(guān)分析表明，血HCY水平與BNP水平呈直線正相關(guān)，而與EF呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。與左室舒張末徑和收縮末徑顯著相關(guān)，即HCY水平高低反映了心衰的嚴(yán)重程度。見圖1。

3 討論

越來越多的研究證實(shí)血同型半胱氨酸的水平與心功能密切相關(guān)。Ventura 等[5]隨機(jī)檢測了600多例高齡住院患者血HCY含量，發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭伴高同型半胱氨血癥的患者相當(dāng)多，但該研究沒有對同型半胱氨水平與心力衰竭作相關(guān)分析，而且沒有對慢性心力衰竭患者做心臟功能評估，因此這項(xiàng)研究未能闡明血漿中高同型半胱氨血癥究竟是一個(gè)偶然現(xiàn)像，還是心力衰竭的潛在危險(xiǎn)因素。而Guéant-Rodriguez等[6]分析709例經(jīng)冠脈造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈疾病并慢性心力衰患者的資料結(jié)果，提出同型半胱氨酸在慢性心力衰竭中有重要的臨床意義，多元回歸分析表明同型半胱氨酸含量>15 μmol/L和心室射血分?jǐn)?shù)低與病死率高度相關(guān)。由于同型半胱氨血癥是動(dòng)脈硬化的高危險(xiǎn)因素，而冠心病容易并發(fā)心力衰竭，因此同型半胱氨酸究竟是通過作用于血管還是直接作用于心肌導(dǎo)致慢性心力衰竭仍不清楚[7]。因此，以上研究沒有排除一些相關(guān)因素的影響，如動(dòng)脈硬化本身HCY水平升高，所以不能解釋究竟是動(dòng)脈硬化本身加重的原因，還是合并CHF所致。

本文選擇擴(kuò)張型心肌病的目的，主要是為了以排除目前研究證實(shí)的與HCY密切相關(guān)的一些疾病如高血壓、冠心病等的影響，而單純地觀察心力衰竭時(shí)HCY水平的變化，以進(jìn)一步明確HCY水平與心力衰竭的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張型心肌病患者HCY水平顯著高于沒有結(jié)構(gòu)性心臟病的對照組，且與心功能級(jí)別有關(guān)，與BNP水平呈直線相關(guān)，而且與EF水平呈直線負(fù)相關(guān)關(guān)系。表明CHF患者確實(shí)存在HCY代謝紊亂。

高HCY引起心功能損害可能與線粒體功能失調(diào)有關(guān)。HCY引起鈣超載和氧化應(yīng)激，激活金屬蛋白酶心肌細(xì)胞線粒體（mtMMP），導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，引起電-機(jī)械收縮功能障礙，導(dǎo)致心臟收縮功能異常，且這一機(jī)制可能還導(dǎo)致心律失常，使心力衰竭加重。Muthuramu 等[8]研究選擇性作胱硫醚β-合成酶cystathionine-β-synthase基因敲除，觀察心梗后小鼠心功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)降低HCY水平，可以減輕梗死后心室重構(gòu)，心功能明顯改善，并認(rèn)為與HCY直接作用于心肌有關(guān)。另外，HCY是活性氧的主要來源，引起細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體跨膜電位降低伴隨細(xì)胞色素C從線粒體釋放，細(xì)胞色素C有助于細(xì)胞凋亡蛋白酶活化，導(dǎo)致眾多核蛋白降解，引起DNA核苷酸裂解、心肌細(xì)胞凋亡、心肌膠原增生，心肌纖維化引起心肌重塑，最終導(dǎo)致心力衰竭[9]。本文發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白與HCY水平升高呈正相關(guān)關(guān)系，C反應(yīng)蛋白是一種非特異的炎癥標(biāo)志物，CRP 可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，釋放氧自由基。

因此，HCY水平與慢性心力衰竭有密切關(guān)系，從而為慢性心力衰竭程度的評價(jià)提供了新的指標(biāo)。但高HCY是心力衰竭的原因還是結(jié)果，目前尚不清楚[10]。雖然小規(guī)模的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，補(bǔ)充維生素B降低同型半胱氨酸的水平，可以使慢性心力衰竭的指標(biāo)得到改善，但仍需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證實(shí)補(bǔ)充維生素B和（或）葉酸降低血漿同型半胱氨酸的水平是否可以改善慢性心力衰竭患者的預(yù)后，從而為慢性心力衰竭的治療提供新的思路。

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（收稿日期：2014-09-05）

（本文編輯：鄭辛甜）

P273-276