張曉凡 李莉

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.027

基金項(xiàng)目：國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（2012649）

作者單位： 450052 鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)部 河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室

通信作者：李莉，Email：lili.zzu@163.com

膿毒癥具有很高的發(fā)病率和病死率。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每天大約有1.5萬(wàn)例患者死于此病及其并發(fā)癥。心臟是最易受損的器官之一，有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，大約有40%～50%的膿毒癥患者出現(xiàn)心功能不全，其中出現(xiàn)心力衰竭者占7%[1]。膿毒癥一旦合并心肌損傷可加重疾病的演變過(guò)程，增加多臟器衰竭及死亡風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。因此，探討膿毒癥心肌損傷的機(jī)制，尋找早期預(yù)防心臟功能受損的方法，成為目前重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的一個(gè)熱點(diǎn)。本文就膿毒癥心肌損傷發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展做一綜述，期望為臨床治療膿毒癥提供一定幫助。

1 膿毒癥可能導(dǎo)致心肌損傷的機(jī)制

1.1 炎癥因子作用

膿毒癥時(shí)機(jī)體在內(nèi)毒素的刺激下可激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥因子引起全身炎癥反應(yīng)，當(dāng)全身反應(yīng)強(qiáng)烈時(shí)心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)遭到破壞，從而可引起心功能不全。最新研究表明循環(huán)和心肌局部增加的心肌抑制性介質(zhì)TNF-α、白細(xì)胞介素（IL-1b，IL-6）在膿毒癥心肌損傷發(fā)展中起重要作用。這些炎癥因子對(duì)心臟的損傷不僅通過(guò)激活神經(jīng)鞘磷脂酶，抑制鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)、刺激組織性NO的產(chǎn)生;還通過(guò)刺激心肌水解酶等，將主要的心肌收縮蛋白降解，從而影響心臟收縮功能。隨著對(duì)炎癥因子研究的深入，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)Toll樣受體（TLRs）在炎癥因子的表達(dá)中起了重要作用。Toll樣受體是介導(dǎo)固有免疫的主要受體，在外界刺激的影響下，可激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)運(yùn)通道，其中之一是核因子κB途徑。膿毒癥時(shí)，在LPS的刺激下，TLRs受體在另外兩種蛋白cD14和MD-2的協(xié)助下可激活核因子途徑啟動(dòng)炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，從而對(duì)心肌等組織器官造成損傷[4]。

1.2 活性氧的產(chǎn)生

膿毒癥時(shí)，活性氧的產(chǎn)生與內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的激活及線粒體功能損傷有關(guān)。激活的內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶（eNOS）解偶聯(lián)產(chǎn)生活性氧。中性粒細(xì)胞激活產(chǎn)生活性氧主要通過(guò)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）途徑來(lái)完成[5]。線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)腔钚匝醍a(chǎn)生的主要部位[6]，因此，線粒體功能的損傷也是活性氧產(chǎn)生的主要來(lái)源?；?/p>

性氧對(duì)心肌的損傷主要通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)及DNA的破壞，以及線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器

的損傷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能受限。并且，活性氧作為機(jī)體一種活躍的小分子，還可通過(guò)炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)放大、調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡、抑制鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)及自身氧化還原的調(diào)節(jié)等導(dǎo)致心肌損傷。

1.3 心肌能量代謝障礙

心肌線粒體是心肌能量代謝的主要場(chǎng)所。膿毒癥時(shí)，各種原因?qū)е碌男募【€粒體結(jié)構(gòu)和功能損傷均是導(dǎo)致心肌能量代謝障礙的主要原因。膿毒癥時(shí)，線粒體結(jié)構(gòu)和功能的損傷可能通過(guò)以下機(jī)制：首先，氧自由基的釋放引起線粒體內(nèi)膜完整性遭到破壞，損害線粒體膜上的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，最終導(dǎo)致線粒體不可逆性損害。并有研究表明，氧自由基還可通過(guò)改變線粒體的基因，引起線粒體功能失調(diào)及能量代謝障礙，從而能引起心臟功能障礙[7-9]。其次，腫瘤壞死因子受體等細(xì)胞因子的激活，會(huì)啟動(dòng)心肌線粒體的凋亡信號(hào)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。有學(xué)者研究證實(shí)，在心肌細(xì)胞凋亡中，心肌線粒體凋亡是其重要的內(nèi)容，從而導(dǎo)致了心肌細(xì)胞的缺失，最終引起心臟功能減退[9]。

1.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）

RASS系統(tǒng)是維持血管容量和張力的重要機(jī)制。膿毒癥時(shí)RASS的激活可增加血容量，維持動(dòng)脈血壓，但過(guò)度的激活可對(duì)臨床預(yù)后產(chǎn)生不良影響。王玉紅和周榮斌[10]在內(nèi)毒素致膿毒癥大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增高和心肌損傷存在著一定關(guān)系。楊建民等[11]通過(guò)觀察燒傷大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠心肌局部隨著RAAS的迅速激活，心肌肌漿網(wǎng)（SR）Ca²⁺-ATP酶活性降低，從而出現(xiàn)心肌收縮功能下降，故認(rèn)為AngⅡ通過(guò)影響肌漿網(wǎng)Ca²⁺攝取，導(dǎo)致膿毒癥大鼠心肌損傷，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

1.5 補(bǔ)體系統(tǒng)激活

近年來(lái)，補(bǔ)體系統(tǒng)激活造成膿毒癥心肌損傷已成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者體內(nèi)存在CH50溶血性活性降低和C3a，C4a，C5a水平增高現(xiàn)象，并通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明，使用補(bǔ)體抑制劑可改善患者病情。補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)心肌的損傷可能通過(guò)以下機(jī)制：膿毒癥時(shí)產(chǎn)生大量的過(guò)敏毒素如C5a，它通過(guò)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化性，促使顆粒酶釋放、氧自由基產(chǎn)生、合成心肌抑制因子等，從而對(duì)心肌產(chǎn)生損傷[12]。補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)心肌的損傷還可通過(guò)終末補(bǔ)體復(fù)合物如C5b-8、C5b-9等聚集形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），通過(guò)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在細(xì)胞分化、凋亡和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。目前，此方面的機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.6 細(xì)胞凋亡

隨著對(duì)膿毒癥研究的深入，越來(lái)越多研究證實(shí)，細(xì)胞凋亡通路的激活在膿毒癥心肌損傷中發(fā)揮了重要作用[9]。有研究證實(shí)在膿毒癥心肌細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)不同的Caspases活化及線粒體cytochrome c釋放[13]。并有研究表明，抑制細(xì)胞凋亡，可逆轉(zhuǎn)膿毒癥心肌損傷的發(fā)生。但目前此方面的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探索。

2 膿毒癥時(shí)心肌損傷的表現(xiàn)

2.1 一般臨床表現(xiàn)

膿毒癥都會(huì)經(jīng)歷高排的“暖休克期”和低排的“冷休克期”兩個(gè)階段。在“暖休克期”，表現(xiàn)為高心排出量、皮膚溫暖干燥、脈搏洪大有力和低血壓;隨著病情的演變，逐漸進(jìn)入低排的“冷休克期”，在這個(gè)時(shí)期，患者心排出量減少，以低心排出量、皮膚濕冷、脈搏細(xì)數(shù)為表現(xiàn)，此時(shí)，提示預(yù)后較差。

2.2 血流動(dòng)力學(xué)方面的表現(xiàn)

膿毒癥心功能障礙主要表現(xiàn)為心臟收縮功能受損，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 下降，左室收縮峰壓/左室舒張末期壓（LVPP/LVEDP） 下降。許強(qiáng)等[14]在老年重癥膿毒癥合并心肌抑制的研究中，經(jīng)床旁超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，19例患者均出現(xiàn)了左室收縮末徑>60 mm，室壁運(yùn)動(dòng)明顯減弱，射血分?jǐn)?shù)<0.4等情況，說(shuō)明在這些患者中存在心肌抑制的現(xiàn)象。

2.3 心肌酶學(xué)及細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化

有研究報(bào)道，在內(nèi)毒素感染后1 h就可出現(xiàn)cTnI升高的現(xiàn)象，進(jìn)一步提示膿毒癥早期就可存在心肌損傷 [15]。通過(guò)內(nèi)毒素誘導(dǎo)膿毒癥大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心肌線粒體在注射內(nèi)毒素6 h后出現(xiàn)腫脹，嵴結(jié)構(gòu)消失、肌絲溶解，24 h出現(xiàn)空泡樣變性[16]。這些研究進(jìn)一步證實(shí)了膿毒癥時(shí)存在心臟功能受損。

3 膿毒癥時(shí)心肌損傷的監(jiān)測(cè)

3.1 連續(xù)心排出量監(jiān)測(cè)技術(shù)（PiCCO）

近年來(lái)出現(xiàn)的可全面反映血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及心臟舒縮功能變化的新技術(shù)。對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行PiCCO和中心靜脈壓監(jiān)測(cè)（CVP）的比較發(fā)現(xiàn)PiCCO可更好地反映血容量變化，更好地指導(dǎo)臨床治療[17]。目前此項(xiàng)技術(shù)越來(lái)越被廣泛應(yīng)用于膿毒癥休克的診斷與指導(dǎo)治療。

3.2 超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)

臨床上應(yīng)用較為普遍的心臟功能檢測(cè)方法，可有效地評(píng)估膿毒癥時(shí)心臟收縮與舒張情況，判斷心功能不全患者的預(yù)后。在對(duì)膿毒癥休克患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖的研究中發(fā)現(xiàn)，膿毒癥休克出現(xiàn)得越早，心室射血分?jǐn)?shù)的下降就越明顯，預(yù)后越差[18]。

3.3 肌鈣蛋白cTnI

心肌損傷特異而敏感的指標(biāo)。眾多研究表明，cTnI濃度增高，不僅可反映缺血性心臟疾病，而且可反映膿毒癥等非心源性疾病心肌功能障礙[19]。有研究報(bào)道，在內(nèi)毒素感染后1 h就可出現(xiàn)cTnI升高的現(xiàn)象，提示膿毒癥早期就可存在心肌損傷[15，20]。

3.4 腦鈉肽 （brain natriuretic peptide，BNP）

一種心臟分泌的神經(jīng)激素，具有利尿、擴(kuò)血管、抑制腎素和醛固酮的釋放、抑制心室和血管肌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。有研究證實(shí)，腦鈉肽在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克中普遍升高，并且腦鈉肽水平升高與膿毒癥心肌病的發(fā)生密切相關(guān)[21-22]。

4 治療進(jìn)展與展望

由于膿毒癥心肌損傷的機(jī)制尚未完全明確，對(duì)其治療主要依靠于抗感染和血管活性藥物、液體復(fù)蘇以及吸氧等輔助手段。隨著對(duì)膿毒癥心肌損傷研究的深入，現(xiàn)將臨床上常用的治療手段及一些展望總結(jié)如下：

4.1 烏司他丁的應(yīng)用

隨著對(duì)重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，烏司他丁在預(yù)防多臟器功能衰竭方面普遍得到人們認(rèn)可。彭娜等[23]研究報(bào)道，在內(nèi)毒素致膿毒癥大鼠的模型中，大劑量烏司他?。?0 kU/kg）可以減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕炎癥反應(yīng)。徐杰等 [24]研究報(bào)道，烏司他丁聯(lián)合大黃治療可有效的減輕炎癥因子TNF-α、IL-6等的釋放，減輕心肌損害的程度，提高患者預(yù)后。

4.2 抗氧自由基應(yīng)用

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在膿毒癥心肌損傷的發(fā)生過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。鑒于此方面的機(jī)制，選擇合適的抗氧化劑可有望成為膿毒癥心肌損傷的治療措施?？芮镆暗萚25]通過(guò)ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)膿毒癥心肌損傷的研究，發(fā)現(xiàn)ω-3多不飽和脂肪酸能對(duì)抗大量活性氧導(dǎo)致的損傷，改善機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)，降低膿毒癥患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)。楊廣等[26]通過(guò)川芎嗪治療嚴(yán)重膿毒癥的研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可明顯減輕膿毒癥心肌損傷，其機(jī)制可能與阻斷氧化應(yīng)激的惡性循環(huán)，清除氧自由基以及減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

4.3 ACEI類拮抗劑

鑒于RAAS系統(tǒng)在膿毒癥致心肌損傷中的研究越來(lái)越廣泛，不少專家提出ACEI類拮抗劑可有望成為治療膿毒癥心肌損傷的輔助藥物。王國(guó)興等[27]在內(nèi)毒素致膿毒癥大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素通過(guò)誘發(fā)大鼠的全身炎癥反應(yīng)激活RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致AngⅡ升高，并通過(guò)ACEI干預(yù)治療后，得出ACEI類有防止心肌損傷的作用。但使用ACEI可引起血壓下降和組織灌注不足等問(wèn)題，與膿毒癥心肌損傷的治療相違背，目前此方面藥物的研究極少，因此值得我們?nèi)ド钏疾⑦M(jìn)一步研究。

4.4 他汀類藥物應(yīng)用

隨著對(duì)他汀類藥物的研究進(jìn)展，越來(lái)越多的研究證實(shí)其可改善大鼠膿毒癥的生存率。他汀類通過(guò)改善膿毒癥心肌損傷的機(jī)制可能通過(guò)抗炎癥因子和抗氧化應(yīng)激作用[28]。Yasuda等[29]在大鼠致膿毒癥模型的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)辛伐他丁可明顯改善膿毒癥大鼠病死率，但機(jī)制并不明確。因此，他汀類藥物有望成為治療膿毒癥心肌損傷的一個(gè)新突破。

4.5 抗凋亡藥物應(yīng)用

已有研究發(fā)現(xiàn)，抑制細(xì)胞凋亡可明顯逆轉(zhuǎn)膿毒癥心肌損傷。研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液能通過(guò)維持乳鼠心肌線粒體膜電位，抑制凋亡蛋白caspase 3、7的激活，可減少心肌細(xì)胞凋亡。并通過(guò)對(duì)軟骨細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液可通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax mRNA的比例，從而抑制細(xì)胞凋亡[30]。此方面的研究將為治療膿毒癥提供新的方向。

5 小結(jié)

目前，膿毒癥心肌損傷的機(jī)制尚未十分明確，除了上述機(jī)制外可能存在其他的機(jī)制。因此探索膿毒癥心肌損傷的機(jī)制，分析各個(gè)機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)，尋找出早期監(jiān)測(cè)心臟功能變化、早期干預(yù)心肌損傷的治療方法仍是努力的方向。

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（收稿日期：2014-09-17）

（本文編輯：鄭辛甜）

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