夏孟紅，張周周

（重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院，重慶408400）

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治研究進(jìn)展

夏孟紅，張周周

（重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院，重慶408400）

過(guò)去的幾年里，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松領(lǐng)域有了一些重要的研究發(fā)現(xiàn)。長(zhǎng)期持續(xù)的雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療會(huì)提高患者非典型股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。在骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后患者中，特立帕肽和狄諾塞麥聯(lián)合治療組與兩藥分別單用組相比，聯(lián)合治療組患者的骨密度明顯增加。目前，一些治療骨質(zhì)疏松新的策略正處于不同的研究階段，如組織蛋白酶K抑制劑、重組甲狀旁腺激素。

絕經(jīng)后婦女；骨質(zhì)疏松；預(yù)防；治療；進(jìn)展

2004年，美國(guó)在關(guān)于骨健康與骨質(zhì)疏松癥的報(bào)告中指出，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)影響了美國(guó)800萬(wàn)女性及200萬(wàn)男性患者，此外還有約3 400萬(wàn)人屬于低骨質(zhì)含量人群［1］。目前，脊椎、髖骨和前臂的骨密度（BMD）可作為骨質(zhì)疏松癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，BMD評(píng)分T分值（個(gè)體與年輕的正常個(gè)體BMD均值的標(biāo)準(zhǔn)差值）不高于-2.5即可診斷為骨質(zhì)疏松［2］。T分值反映了個(gè)體發(fā)生骨外傷或脆弱性骨折意外的可能性。2011年，美國(guó)預(yù)防保健服務(wù)工作小組（USPSTF）批準(zhǔn)了BMD檢查項(xiàng)目，并將其推薦給絕經(jīng)后的女性群體［3］。2013年，美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)（NOF）指南建議對(duì)所有60周歲及以上的女性進(jìn)行BMD檢查。BMD檢查能很快篩檢出具有臨床骨折風(fēng)險(xiǎn)的女性，這些風(fēng)險(xiǎn)因素包括體重較輕、之前有過(guò)骨折、骨質(zhì)疏松家族史、酒精攝入過(guò)度或長(zhǎng)期服用高危藥物（如糖皮質(zhì)激素）。在此，探討了絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的防治措施，包括通過(guò)非藥物措施減少患者的風(fēng)險(xiǎn)因素，以及目前常用藥物的治療效果和可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

1　非藥物措施

目前，臨床普遍推薦的用于降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的措施包括攝入充足的鈣和維生素D、戒煙、戒酒、參加定期的負(fù)重和肌肉強(qiáng)化訓(xùn)練及對(duì)跌倒風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

攝入充足的鈣和維生素D：這是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵。婦女健康協(xié)會(huì)（WHOI）的最新研究［4］發(fā)現(xiàn)，鈣和維生素D的補(bǔ)充能大大降低髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)［危險(xiǎn)比0.65，95%置信區(qū)間（CI）0.44-0.98］，且不會(huì)引起其他明顯的不良后果?？筛鶕?jù)個(gè)人的喜好來(lái)補(bǔ)充鈣和維生素D，目前推薦絕經(jīng)后女性的鈣攝入量為1 200mg/d［5］，如果通過(guò)日常的飲食無(wú)法獲得所需的攝入量，建議通過(guò)其他方式來(lái)補(bǔ)充。

預(yù)防跌倒：患者視力不佳、聽(tīng)力不好、平衡能力差或肌無(wú)力都是構(gòu)成跌倒風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素。目前行之有效的預(yù)防跌倒措施包括事先對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)或視覺(jué)受損患者、精神藥物戒斷人員、白內(nèi)障手術(shù)患者進(jìn)行家庭安全評(píng)估，通過(guò)運(yùn)動(dòng)改善肌肉強(qiáng)度和提高平衡能力訓(xùn)練（如太極拳訓(xùn)練），并對(duì)低維生素D水平人群進(jìn)行維生素D的補(bǔ)充［6］。此外，人們應(yīng)該穿著合適的鞋類(lèi)，盡量避免使用樓梯、臺(tái)階等，從而減少跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。

2　藥物治療

目前，美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)可用于絕經(jīng)后女性的骨活化藥物見(jiàn)表1。大量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)已驗(yàn)證了這些藥物的應(yīng)用效果，且提供了骨折復(fù)位的大量證據(jù)。老年患者可能會(huì)有多種疾病共存的情況，基于風(fēng)險(xiǎn)與受益評(píng)估的考量，不同患者需要采用個(gè)性化的治療方法［2，7］。

表1　FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后女性適應(yīng)證的藥物及其對(duì)骨折復(fù)位的效果［2］

降鈣素：可通過(guò)直接作用于破骨細(xì)胞而抑制骨吸收。預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者再發(fā)生骨質(zhì)疏松骨折的研究證實(shí)，使用200U/d的鮭降鈣素噴鼻劑可使5年內(nèi)再次發(fā)生脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低到33%～36%［8］。但相對(duì)于其他骨活化藥物，降鈣素的抗骨折療效相對(duì)較弱，由于沒(méi)有更多的患者選擇這一治療手段，導(dǎo)致可供選擇的研究人群不多，故研究結(jié)束時(shí)的研究終止率高達(dá)59%。

雷洛昔芬：是目前唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)可用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雌激素活化與拮抗藥物。研究發(fā)現(xiàn)，兩組使用雷洛昔芬患者脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)均有所降低，60mg/d給藥組的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低30%，120mg/d給藥組降低50%［9］。最新的一項(xiàng)群體回顧性研究指出，雷洛昔芬的使用者8年內(nèi)都能維持很低的骨折概率［10-11］。雖女性服用雷洛昔芬后會(huì)增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也能降低乳腺癌疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

雙膦酸鹽類(lèi)藥物：雙膦酸鹽可通過(guò)進(jìn)入破骨細(xì)胞內(nèi)降低骨折后的骨吸收，從而導(dǎo)致骨吸收功能的喪失和促進(jìn)破骨細(xì)胞程序性死亡［12］。1995年，阿侖膦酸鈉首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松治療。隨后依次被批準(zhǔn)的是2000年的利塞膦酸鈉、2001年的唑來(lái)膦酸鈉及2005年的伊班膦酸鈉。所有FDA批準(zhǔn)的雙膦酸鹽類(lèi)藥物都在美國(guó)國(guó)內(nèi)進(jìn)行了持續(xù)3～4年的藥效研究，一些藥物的研究時(shí)間更長(zhǎng)，如唑來(lái)膦酸、利塞膦酸鈉和阿侖膦酸鈉分別為6，7，10年［12-14］。長(zhǎng)期的阿侖膦酸鈉骨折干預(yù)研究試驗(yàn)（干預(yù)研究的延長(zhǎng)試驗(yàn)，F(xiàn)LEX）中，受試者約治療5年，試驗(yàn)開(kāi)始后的第2個(gè)5年期里，受試者被隨機(jī)地分入阿侖膦酸鈉組或安慰組，研究結(jié)束時(shí)長(zhǎng)期治療組與安慰劑組相比有一些椎骨骨折的臨床差異［相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（RR）=0.45，P=0.013］［14］。事后分析FLEX數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，之前發(fā)生椎骨壓縮性骨折的患者中，非椎骨型骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低了，但這種情況只出現(xiàn)于那些參與FLEX研究的、股骨頸處T分值等于或小于-2.5的患者［15］。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者持續(xù)使用唑來(lái)膦酸比安慰劑更有效［12］。“藥物假期”是指在長(zhǎng)期持續(xù)服用雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療后停藥的一段時(shí)間。這是考慮到藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，雙膦酸鹽能在骨骼沉積，停藥后的數(shù)月或數(shù)年仍能持續(xù)釋放。雖然雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療后的3～5年有利于骨折復(fù)位，但長(zhǎng)達(dá)10年的持續(xù)藥物治療似乎更有利于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的患者［16］。

狄諾塞麥：是一種人源全長(zhǎng)的單克隆抗體，對(duì)人核因子κB配體受體激活劑（RANKL）即破骨細(xì)胞分化因子起作用，可抑制破骨細(xì)胞的形成而導(dǎo)致骨吸收減少［17］。FDA于2010年批準(zhǔn)狄諾塞麥作為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物，采用每6個(gè)月1次皮下注射的給藥方式。在使用狄諾塞麥每6個(gè)月骨折復(fù)位效果評(píng)估（FREEDOM）延長(zhǎng)試驗(yàn)中，用藥5年后的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者表現(xiàn)出BMD增加，但有持續(xù)的骨轉(zhuǎn)換降低，并表現(xiàn)出較低的骨折率和比較有利的變化［18］。隨后對(duì)試驗(yàn)的分析發(fā)現(xiàn)，使用狄諾塞麥3年后，顯著降低了75歲或以上絕經(jīng)后骨折高風(fēng)險(xiǎn)、曾骨折過(guò)、股骨頸T分值不超過(guò)-2.5患者發(fā)生髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)［19］。在臨床試驗(yàn)中，患者服用狄諾塞麥后耐受性普遍良好。狄諾塞麥主要的安全問(wèn)題是具有潛在的感染性和惡性風(fēng)險(xiǎn)，這是由于大多數(shù)組織包括細(xì)胞免疫系統(tǒng)中普遍存在RANKL。在FREEDOM延長(zhǎng)試驗(yàn)中，長(zhǎng)期的狄諾塞麥治療并沒(méi)有增加藥物的惡性和感染性。然而，隨后詳細(xì)分析FREEDOM試驗(yàn)的研究顯示，狄諾塞麥組有嚴(yán)重不利的感染事件（如皮膚、胃腸、耳、泌尿系統(tǒng)和心血管感染），高于安慰劑組，盡管這些不利事件的發(fā)生率并不高［20］。

特立帕肽：通過(guò)降低骨的再吸收、優(yōu)先增加骨形成而降低骨吸收，從而促進(jìn)骨的再建。特立帕肽于2002年被FDA認(rèn)可，用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，每日皮下注射。當(dāng)患者不能耐受或不能使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物時(shí)，可選用特立帕肽［21］。一項(xiàng)研究中將曾接受至少18個(gè)月阿侖膦酸鈉的患者分為加用特立帕肽組和換用特立帕肽藥物組，結(jié)果顯示，隨后的18個(gè)月中，前者腰椎和髖骨的BMD水平明顯提高［22］。最近的一項(xiàng)研究比較了絕經(jīng)后骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者單用特立帕肽（每天皮下注射20μg）或狄諾塞麥（每6個(gè)月皮下注射60mg）或兩者聯(lián)用的效果，結(jié)果1年后兩藥聯(lián)用比單用患者的腰椎、股骨頸、髖骨BMD水平增加更明顯［23］。但特立帕肽可能使患者發(fā)生骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高。自2002年起，在超過(guò)100萬(wàn)已接受特立帕肽的受試者中發(fā)現(xiàn)了3例，盡管這一概率低于流行病學(xué)期望值［24-25］。但特立帕肽的“黑框警告”里仍標(biāo)明具有骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)因素的患者禁用，其中包括骨佩吉特氏?。≒aget′s）、曾做過(guò)骨骼放射和骨骺還未閉合的兒童。FDA指出，一生中使用特立帕肽治療的時(shí)間不要超過(guò)2年。

3　新興療法

目前一些用于治療骨質(zhì)疏松癥的新治療方法正處于不同的研究階段。組織蛋白酶K抑制劑（如奧達(dá)卡替）可抑制基質(zhì)溶解、減少骨吸收和增加絕經(jīng)后女性BMD水平［26］。組織蛋白酶K抑制劑與其他骨吸收抑制劑如雙膦酸鹽類(lèi)藥物或狄諾塞麥具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)方式，且其為小分子物質(zhì)，具有很好的口服生物利用度，不必通過(guò)與骨的結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用［27］。

Wnt信號(hào)通路在骨的形成和再生中發(fā)揮著重要作用，Wnt信號(hào)通路抑制劑硬骨素和Dickkopf-1（DDKL）與骨量的變化相關(guān)聯(lián)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，使用針對(duì)硬骨素的單克隆抗體抑制劑DKK1能增加骨形成、骨密度并增強(qiáng)骨強(qiáng)度，且在未成年動(dòng)物中可促進(jìn)骨形成，而對(duì)成年動(dòng)物骨形成的促進(jìn)作用略?。?8-29］。因此，硬骨素和DKK1可作為骨質(zhì)疏松癥和骨修復(fù)疾病治療的新靶點(diǎn)。另外，臨床試驗(yàn)正在評(píng)估SCL-Ab在人體中治療骨質(zhì)流失的效果。

目前，已有許多不同的設(shè)計(jì)方案用于重組甲狀旁腺激素，有望能通過(guò)臨床試驗(yàn)評(píng)估其安全性和有效性。如重組甲狀旁腺激素經(jīng)改造后能通過(guò)每日口服的方式給藥［30］。此外，甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（1-36）［PTHrP（1-36）］和人工合成的PTHrP類(lèi)似物已顯示出能作為骨骼合成代謝藥物的潛力［31-32］。

4　治療依從性

患者的藥物依從性差是臨床實(shí)踐中主要的制約因素。影響患者依從性的主要因素包括年齡、藥品不良反應(yīng)、用藥所致疼痛、未合理確定BMD檢測(cè)結(jié)果，以及患者的健康觀念和受教育程度［33-35］?？诜p膦酸鹽類(lèi)藥物的特殊使用說(shuō)明也有很大影響，如服藥期間需節(jié)制飲食，服藥后需喝一大杯水、保持身體直立、30～60 min不能進(jìn)食，這些對(duì)患者來(lái)說(shuō)也是一種挑戰(zhàn)。近期關(guān)于評(píng)估骨質(zhì)疏松治療依從性策略的報(bào)告建議，應(yīng)盡可能地減少患者的用藥頻率［36］。另外，合理監(jiān)控患者的骨標(biāo)志物和BMD檢測(cè)，及時(shí)為患者提供反饋信息，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行充分說(shuō)明、咨詢服務(wù)、教育材料和病情研討也很重要［37］。

5　結(jié)語(yǔ)

骨質(zhì)疏松性骨折具有很高的發(fā)病率。目前有大量的方法用于研究降低發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，許多潛在的造成骨質(zhì)疏松的因素需要確定和應(yīng)對(duì)，以避免在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者中可能發(fā)生的骨質(zhì)流失。目前，可以通過(guò)非藥物和藥物的手段改善骨骼的健康狀況。建議患者及時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D，同時(shí)做好預(yù)防跌倒的可行措施；部分絕經(jīng)后女性患者需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕档凸钦埏L(fēng)險(xiǎn)的藥物治療。FDA認(rèn)可的用于骨質(zhì)疏松癥治療的藥物包括雷洛昔芬、降鈣素、雙膦酸鹽類(lèi)藥物、狄諾塞麥及特立帕肽，必須針對(duì)患者個(gè)性化的發(fā)病因素加以使用，以達(dá)到降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效果。

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Prevention and Treatment Development of Postmenopausal Osteoporosis

Xia Menghong，Zhang Zhouzhou
（Chongqing Nanchuan District People′s Hospital，Chongqing，China 408400）

During the past 1 to 2 years，there′re some important discoveries in the domain of postmenopausal osteoporosis.Study showed the risk for vertebral fractures became obviously higher for women who were continuously taking Azole phosphonic acid drugs.In postmenopausal patients with high risk of fracture，by comparing with the combined medication group using Teriparatide and Prolia with the separate medication group，it was found out that bone mineral density in patients with combined medication was obviously increased.Some new treatment strategy for osteoporosis is now in different stages of development，e.g.，cathepsin K inhibitor and recombinant parathyroid hormone.

postmenopausal women；osteoporosis；prevention；treatment；development

R982

A

1006-4931（2015）18-0135-03

夏孟紅，男，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)榧怪P(guān)節(jié)疾病的診治，（電話）023-71411756。

2015-02-13）