焦蘭，陳芬，江千秋，唐澍，秦玲

DC-CIK聯(lián)合靶向治療及化療在局部晚期乳腺癌新輔助治療中的臨床療效分析

焦蘭1，陳芬2，江千秋3，唐澍2，秦玲2

（1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科，湖南衡陽421001；湖南省郴州市第一人民醫(yī)院2.腫瘤科，3.藥劑科，湖南郴州423000）

目的研究DC-CIK聯(lián)合靶向治療及化療在局部晚期乳腺癌新輔助治療中的臨床療效及安全性。方法選取2013年4月-2014年9月就診于湖南省郴州市第一人民醫(yī)院腫瘤科的30例局部晚期乳腺癌患者，采用DC-CIK聯(lián)合靶向治療及化療（表柔比星+環(huán)磷酰胺4周期—曲妥珠單抗+多西他賽4周期）為聯(lián)合治療組；選取臨床資料相近的同期進(jìn)行靶向治療及化療（表柔比星+環(huán)磷酰胺4周期—曲妥珠單抗+多西他賽4周期）的30例局部晚期乳腺癌患者為對照組；比較兩組患者治療后的免疫功能、近期療效、1年生存率、生活質(zhì)量，并觀察DC-CIK細(xì)胞治療的安全性。結(jié)果成功培養(yǎng)患者的DC-CIK細(xì)胞，其中的CD3+CD8+、CD3+CD56+細(xì)胞比例較培養(yǎng)前顯著提高（P＜0.05）。與對照組比較，聯(lián)合治療組患者治療后外周血細(xì)胞CD3+CD8+、CD3+CD56+細(xì)胞比例顯著升高（P＜0.05）。與治療前比較，聯(lián)合治療組患者治療后T細(xì)胞分泌IFN-γ、IL-2水平顯著升高（P＜0.05）。對照組患者治療后外周血各T細(xì)胞亞群較治療前降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對照組患者IL-2、IFN-γ水平較治療前稍降低。聯(lián)合治療組患者的RR為70%，顯著高于對照組的56.6%（P＜0.05）；聯(lián)合治療組患者1年生存率為62%，與對照組56%的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合治療組患者的不良反應(yīng)（包括骨髓抑制、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性）明顯輕于對照組（P＜0.05），聯(lián)合治療組患者治療后體力食欲較對照組改善明顯（P＜0.05）。結(jié)論與對照組比較，DC-CIK聯(lián)合靶向治療及化療晚期乳腺癌安全有效，可以提高緩解率，改善患者的生活質(zhì)量。

DC-CIK；局部晚期乳腺癌；過繼免疫細(xì)胞治療；新輔助化療，靶向治療

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占所有惡性腫瘤的10%，發(fā)病人群以40～60歲為主，男性發(fā)病率遠(yuǎn)低于女性。近年來隨著手術(shù)技術(shù)及化療藥物的發(fā)展，乳腺癌患者存活率明顯提高，但是晚期乳腺癌患者平均存活時(shí)間為6.4年，遠(yuǎn)低于可手術(shù)切除的早期乳腺癌患者。這主要是由于晚期乳腺癌在確診時(shí)腫瘤已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，部分患者已經(jīng)喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。而新輔助化療為局部晚期乳腺癌患者提供了新的治療方案，可增加手術(shù)的可能性，甚至部分患者在化療后還可接受保留乳房手術(shù)。因此，新輔助化療對改善晚期乳腺癌患者的預(yù)后有重要價(jià)值，是目前在臨床廣泛推廣使用的術(shù)前化療方法［1-2］。但是患者在接受多周期化療后，患者機(jī)體免疫功能受到不同程度的損傷。

樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）是功能強(qiáng)大的專職抗原提呈細(xì)胞，可高效介導(dǎo)對特異性抗原的免疫應(yīng)答，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer cells，CIKs）具有淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和非主要組織相容性復(fù)合體限制性殺瘤的優(yōu)點(diǎn)，DCCIK細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)，有增殖速度快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣的優(yōu)點(diǎn)［3-4］。因此，自體細(xì)胞免疫治療作為一種毒性作用低的治療方法成為晚期乳腺癌的重要治療手段。本研究通過DC-CIK聯(lián)合靶向治療及化療治療局部晚期乳腺癌，旨在探討DC-CIK免疫治療聯(lián)合靶向及化療在局部晚期乳腺癌新輔助治療中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2013年4月-2014年9月湖南省郴州市第一人民醫(yī)院腫瘤科的60例Ⅲ期乳腺癌患者，符合入選標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)選取30例作為對照組，予以靶向治療及化療；患者年齡30～65歲，中位年齡50歲。30例作為聯(lián)合治療組，給予DC-CIK聯(lián)合靶向治療及化療；患者年齡32～63歲，中位年齡52歲。本臨床試驗(yàn)的程序均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，全部受試患者均簽署知情同意書。

1.2主要儀器與試劑

流式細(xì)胞儀FACA Calibur（美國BD公司），COBE Spectra血液成份分離機(jī)（美國Gambro BCT公司），酶聯(lián)免疫酶標(biāo)儀（丹麥Denkey Dragon），F(xiàn)icoll淋巴細(xì)胞分離液（美國Sigma公司），T淋巴細(xì)胞亞群檢測試劑盒（古巴分子免疫學(xué)中心），抗人IFN-γ、IL-2、IL-6 ELISA試劑盒（上海森雄科技有限公司）。

DC-CIK細(xì)胞培養(yǎng)：DC的體外誘導(dǎo)成熟、CIK細(xì)胞的體外誘導(dǎo)和擴(kuò)增以及DC和CIK共培養(yǎng)方法按照作者原來的培養(yǎng)方法進(jìn)行［5］。第8天將收獲成熟的DC與CIK細(xì)胞按照1∶10比例混合共培養(yǎng)6 d。細(xì)胞培養(yǎng)第0天及每次收集細(xì)胞回輸前取1 ml樣品進(jìn)行免疫表型檢測。

1.3治療方案

對照組：先行4周期AC方案化療（具體為：表柔比星45 mg/m2，靜脈推注，第1天；環(huán)磷酰胺500mg/m2，靜脈推注，第1天；3周為1治療周期）。接著進(jìn)行4周期TH方案化療（具體為：曲妥珠單抗6 mg/kg，靜脈滴注90 min，第1天；紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注3 h滴完，第1天；3周為1治療周期）。聯(lián)合治療組：患者行化療前2天血細(xì)胞分離機(jī)單采外周血單個(gè)核細(xì)胞，培養(yǎng)DC-CIK細(xì)胞。第3天起開始行化療（化療方案同對照組）。細(xì)胞培養(yǎng)第13天時(shí)，經(jīng)細(xì)菌真菌及內(nèi)毒素檢測陰性后收集細(xì)胞，將收集的細(xì)胞用無菌生理鹽水洗滌3次后，混懸于含2%清蛋白的生理鹽水200 ml中，于第14～16天連續(xù)回輸3 d，1次/d，每次1.5 h內(nèi)回輸完畢，共接受2個(gè)療程DC-CIK細(xì)胞治療。

1.4細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平測定

抽取兩組患者治療前后外周血，應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測T細(xì)胞亞群中CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、NK（CD3-CD56+）、NKT（CD3+CD56+）細(xì)胞的比例及CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg的比例。ELISA法檢測細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2、IL-6的表達(dá)水平。

1.5療效評定指標(biāo)

治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物及胸部CT，必要時(shí)行PET-CT檢查以了解乳腺腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況。隨訪兩組患者的局部復(fù)發(fā)率、生存率。通過測定T細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平，評估機(jī)體免疫功能改善情況。比較兩組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，毒性反應(yīng)按WHO（1998）統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。生活質(zhì)量評定采用的是乳腺癌患者生活質(zhì)量測評量表（QLQ-C30）。觀察每次輸注DCCIK細(xì)胞過程中及回輸后患者有無發(fā)熱、過敏等不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1細(xì)胞培養(yǎng)前后T細(xì)胞亞群的變化

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DC-CIK細(xì)胞培養(yǎng)后細(xì)胞群中CD3+CD8+、NKT（CD3+CD56+）亞群比例較培養(yǎng)前有顯著提高（P＜0.05）。由此說明，DC-CIK細(xì)胞群中以CD3+CD8+和NKT（CD3+CD56+）細(xì)胞為主，增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞毒功能。見附圖。

附圖　細(xì)胞培養(yǎng)前后DC-CIK中T細(xì)胞亞群的變化

2.2DC-CIK聯(lián)合化療及靶向治療對乳腺癌患者外周血T細(xì)胞亞群的影響

治療前后外周血T細(xì)胞亞群的變化（見表1），其中對照組治療后外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、NKT和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg有變化但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對照組比較，DC-CIK聯(lián)合靶向及化療治療后外周血CD3+CD4+、CD3+CD8+、NKT比例顯著升高（P＜0.05），調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg的比例下降但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見，化療及靶向治療降低患者的免疫功能，而DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合靶向治療及化療可以改善患者的免疫功能。

表1　對照組和聯(lián)合治療組乳腺癌患者外周血T細(xì)胞亞群的變化（%，±s）

表1　對照組和聯(lián)合治療組乳腺癌患者外周血T細(xì)胞亞群的變化（%，±s）

注：?與對照組比較，P＜0.05

組別CD3+CD3+CD4+CD3+CD8+NKNKTTreg聯(lián)合治療組治療前48.1±14.129.4±9.529.9±7.617.7±5.25.9±3.76.3±2.1治療后60.7±10.6?41.6±10.8?25.1±8.1?27.5±7.5?14.9±4.9?6.0±2.4對照組治療前49.9±15.230.9±9.029.4±11.616.1±5.95.9±3.05.1±3.4治療后51.2±12.827.8±13.628.3±13.715.2±7.910.4±1.53.9±2.8

2.3治療前后對患者CD3+CD4+T細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子的影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對照組IL-6治療后升高（P＜0.05），IFN-γ、IL-2降低，但無顯著差異。DC-CIK聯(lián)合靶向治療及化療后較治療前IFN-γ、IL-2顯著升高（P＜0.05），IL-6變化無明顯差異。結(jié)果提示，DC-CIK免疫治療增加患者CD3+CD4+T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的水平，增強(qiáng)患者的免疫功能。見表2。

表2　DC-CIK聯(lián)合靶向及化療對CD3+CD4+T細(xì)胞胞內(nèi)細(xì)胞因子的影響（ng/L±s）

表2　DC-CIK聯(lián)合靶向及化療對CD3+CD4+T細(xì)胞胞內(nèi)細(xì)胞因子的影響（ng/L±s）

注：?與治療前比較，P＜0.05

組別IFN-γIL-2IL-6聯(lián)合治療組治療前19.2±2.67.1±3.35.9±3.2治療后30.1±2.4?14.2±1.6?5.4±2.3對照組治療前21.8±3.36.2±2.15.7±1.4治療后19.8±1.97.2±0.814.4±0.8?

2.4DC-CIK聯(lián)合化療及靶向治療的療效

兩組晚期乳腺癌患者近期療效比較見表3。聯(lián)合治療組：中位隨訪時(shí)間16個(gè)月（10～24個(gè)月），中位TTP 9.2個(gè)月（4～12個(gè)月）。對照組：中位隨訪時(shí)間14個(gè)月（8～24個(gè)月），中位TTP 7.1個(gè)月（4～10個(gè)月）。聯(lián)合治療組的有效率（70.0%）高于對照組（56.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合治療組疾病控制率（93.3%）高于對照組（90.0%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，至隨訪結(jié)束，聯(lián)合治療組患者1年生存率為80%，對照組1年生存率為76%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3　聯(lián)合治療組和對照組乳腺癌患者的療效例

2.5聯(lián)合治療組乳腺癌患者生活質(zhì)量的評價(jià)

對聯(lián)合治療組與對照組乳腺癌患者治療前后抑郁、體力、睡眠、食欲及體重方面等生活質(zhì)量進(jìn)行觀察，在體力和食欲方面聯(lián)合治療組較對照組不良反應(yīng)小（P＜0.05）。由此得出，DC-CIK聯(lián)合靶向及化療治療乳腺癌患者在一定程度上可以改善因靶向及化療治療引起的體力下降，而且可增強(qiáng)患者的食欲，見表4。

表4　聯(lián)合治療組與對照組乳腺癌患者治療前后的生活質(zhì)量例

2.6DC-CIK聯(lián)合化療治療的安全性評價(jià)

對DC-CIK聯(lián)合化療治療組和對照組乳腺癌患者均進(jìn)行安全性分析。在DC-CIK細(xì)胞回輸過程中及回輸后出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱的有1例，為一過性，發(fā)生于輸注后的24 h內(nèi)，經(jīng)對癥處理后緩解，未出現(xiàn)明顯心腎功能等毒性不良反應(yīng)。治療后相關(guān)毒性反應(yīng)主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。治療相關(guān)毒性反應(yīng)比較顯示，兩組的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制和惡心嘔吐發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該結(jié)果表明，DC-CIK聯(lián)合靶向及化療治療可顯著降低靶向治療和化療的毒性反應(yīng)。見表5。

表5　聯(lián)合治療組與對照組乳腺癌患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)例

3 討論

目前，靶向治療聯(lián)合化療是局部晚期乳腺癌新輔助治療的重要治療手段，可一定程度上提高緩解率，增加手術(shù)的可能性，甚至對于部分患者在化療后還可接受保留乳房手術(shù)。因此，新輔助治療對改善晚期乳腺癌患者的預(yù)后有重要價(jià)值，是目前臨床廣泛推廣使用的術(shù)前治療方法［1-2］。但是患者在接受分子靶向治療及多周期化療后，患者機(jī)體免疫功能受到不同程度的損傷，因此，最終需聯(lián)合免疫治療修復(fù)患者免疫功能的損傷，另一方面提高療效。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與腫瘤患者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，所以腫瘤患者免疫功能的評估是判斷療效的一項(xiàng)重要指標(biāo)［6-7］。研究發(fā)現(xiàn)將同源DC和CIK細(xì)胞共培養(yǎng)后，DC和CIK細(xì)胞的增殖能力及CIK細(xì)胞的殺傷活性均明顯增強(qiáng)。樹突狀細(xì)胞刺激初始T細(xì)胞活化增殖，通過提呈抗原，激發(fā)宿主對特異性抗原的免疫反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。絕大多數(shù)腫瘤患者存在DC數(shù)量減少和功能障礙，提示體外誘導(dǎo)足夠數(shù)量功能強(qiáng)大的DC用于糾正患者的免疫缺陷成為一種可能。CIK是以CD3+CD56+、CD3+CD8+T細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞的異質(zhì)細(xì)胞群，具有增殖快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣等優(yōu)點(diǎn)，可特異地聚集于腫瘤局部發(fā)揮靶向抗腫瘤作用［8-9］。本研究通過研究晚期乳腺癌患者經(jīng)DC-CIK聯(lián)合化療及靶向治療后發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞亞群中CD8+、NKT細(xì)胞的比例較治療前明顯提高，而與同期化療及靶向治療組比較，CD3+、CD8+、NK、NKT細(xì)胞比例均有所提高，化療及靶向治療組患者經(jīng)治療后T細(xì)胞亞群比例出現(xiàn)不同程度的降低。表明聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌可以明顯改善患者的免疫抑制功能狀態(tài)，從而進(jìn)一步提高抗腫瘤療效。

有研究表明，DC的CD40可以和CIK細(xì)胞表面的CD40配體結(jié)合并相互作用，從而促進(jìn)DC共刺激分子和特異性分子的表達(dá)，使DC分泌大量的Th1類細(xì)胞因子，如IFN-γ、IL-2、IL-12，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對CIK殺傷作用的敏感性；另外CIK細(xì)胞還能分泌IL-6、TNF-α及GM-CSF等細(xì)胞因子，增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用［10-11］。本研究顯示，聯(lián)合治療組治療后CD3+CD4+T細(xì)胞胞內(nèi)細(xì)胞因子IFN-γ、IL-2較療前顯著升高，細(xì)胞因子IL-6表達(dá)未見明顯差異；而化療及靶向組治療后IL-2、IFN-γ較治療前均有所降低，細(xì)胞因子IL-6表達(dá)顯著升高。證實(shí)細(xì)胞免疫治療可以調(diào)節(jié)并改善患者免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。表明DC-CIK為基礎(chǔ)的免疫治療有助于T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子功能的恢復(fù)，提高患者的抗腫瘤免疫功能，增加抗腫瘤效應(yīng)。

本研究將DC-CIK與靶向及化療治療聯(lián)合用于治療晚期乳腺癌患者，取得初步療效，并證實(shí)其安全性。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組有效率較對照組顯著升高（P＜0.05），說明DC-CIK聯(lián)合靶向及化療可以提高晚期乳腺癌患者的緩解率。聯(lián)合治療組患者1年生存率（80%）較化療及靶向治療組（76%）提高4%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由于隨訪時(shí)間短，臨床病例較少，聯(lián)合治療組患者遠(yuǎn)期療效長期生存仍需繼續(xù)隨訪。聯(lián)合治療組晚期乳腺癌患者Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、惡心、嘔吐及周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較對照組明顯降低，可能的機(jī)制是聯(lián)合DC-CIK治療可提高患者的抗腫瘤免疫功能，從而直接或間接調(diào)控著宿主和腫瘤之間的相互作用，對改善腫瘤患者生存和提高生活質(zhì)量是一種很好的選擇［5］。在安全性方面，聯(lián)合治療組患者除1例出現(xiàn)一過性高熱、寒戰(zhàn)外，未出現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)。倪志強(qiáng)等［12］研究DCCIK聯(lián)合化療治療36例乳腺癌患者的臨床療效過程中發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合過繼免疫治療乳腺癌可使中位無進(jìn)展生存期延長，疾病控制率明顯增加，且可明顯提高患者的生活質(zhì)量和免疫功能，但是總生存率無明顯差異，這與筆者研究結(jié)果相似。因此，DC-CIK聯(lián)合靶向及化療治療晚期乳腺癌具有較好的安全性和有效性，可以提高緩解率，改善患者的生活質(zhì)量，有望延長生存期，有良好的應(yīng)用價(jià)值和治療前景。

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（張蕾編輯）

Dendritic cell-cytokine induced killer cells combined with neoadjuvant chemotherapy and targeted therapy in treatment of advanced breast cancer patients：the clinical effectiveness

Lan JIAO1，F(xiàn)en CHEN2，Qian-Qiu JIANG3，Shu TANG2，Lin QIN2
（1.Department of Emergency，the First Affiliated Hospital，University of South China，Hengyang，Hunan 421001，P.R.China；2.Department of Oncology，3.Department of Pharmacy，the First People's Hospital of Chenzhou，Chenzhou，Hunan 423000，P.R.China）

【Objective】To evaluate the safety and therapeutic effect of dendritic cell（DC）-cytokine induced killer cells（CIKs）combined with neoadjuvant chemotherapy and targeted therapy in treatment of advanced breast cancer.【Methods】Thirty patients with advanced breast cancer（stageⅢ），who were admitted to the First People's Hospital of Chenzhou from Apr.2013 to Sep.2014，were treated by DC-CIKs combined with neoadjuvant chemotherapy and targeted therapy（Epirubicin+Cyclophosphamide-Paclitaxel+Herceptin）and taken as the combined treatment group.And thirty advanced breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy and targeted therapy（Epirubicin+Cyclophosphamide-Paclitaxel+Herceptin）during the same period were taken as the control group.The immune function，therapeutic effect，1-year survival，life quality and side effects were compared between the two groups.Furthermore，the safety and therapeutic effects of DC-CIK therapy were observed.【Results】DC-CIKs from advanced colon cancer patients were successfully induced，the ratios of CD3+CD8+and CD3+CD56+cells in DC-CIKs were significantly increased after culture（P＜0.05）.Compared with the control group，the ratios of CD3+CD8+and CD3+CD56+cells in the peripheral blood after combined therapy were significantly increased after culture（P＜0.05）.The combined therapy increased IFN-γ and IL-2 levels（P＜0.05）.In the control group，the ratios of CD3+CD8+，CD3+CD4+，CD3+CD56+cells and IFN-γ，IL-2 levels decreased after culture without significant differences（P＞0.05）.The disease remission rate（RR）of the combined therapy group was higher than that of the control group（70%vs 56.6%，P＜0.05）.The 1-year survival rate of the combined therapy group and control group was 62%and 56%respectively，showing no significant difference（P＞0.05）.The combined therapy group had fewer side effects（including bone marrow suppression，nausea and vomiting，and peripheral nerve toxicity）compared with the control group.（P＜0.05）.【Conclusions】Treatment with DC-CIK cells combined with chemotherapy and targeted therapy is safe and effective for advanced breast cancer.It can also raise the remission rate and survival，and improve the quality of life of the patients.

DC-CIK；advanced breast cancer；adoptive immune cell therapy；neoadjuvant chemotherapy；targeted therapy

R737.9

A

1005-8982（2015）36-0021-05

2015-06-16