孫振剛，武文起，馮永強(qiáng)，胡志和，劉平

（1.天津海河乳業(yè)有限公司，天津300402；2.天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134）

乳鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)作用及其在乳品中應(yīng)用

孫振剛1，武文起1，馮永強(qiáng)1，胡志和2，*，劉平2

（1.天津海河乳業(yè)有限公司，天津300402；2.天津市食品生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134）

乳鐵蛋白具有多種生物學(xué)功能，其中，免疫調(diào)節(jié)作用是其重要的功能之一。本文從細(xì)胞免疫和腸道免疫方面綜述了乳鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)作用及其在乳制品中的應(yīng)用。

乳鐵蛋白；免疫調(diào)節(jié)功能；乳制品

乳鐵蛋白是一種鐵結(jié)合糖蛋白，存在于乳和動物的體液中。研究表明，乳鐵蛋白具有很多生理和生物學(xué)功能。雖然人和牛的乳鐵蛋白有所不同，但其生物學(xué)功能是相似的[1]，包括：（1）離子傳遞[2]；（2）抗微生物[3-5]；（3）抗病毒活性[6-9]；（4）促進(jìn)某些動物細(xì)胞生長[10-11]；（5）血小板結(jié)合活性[12]；（6）免疫調(diào)節(jié)活性[13-16]；（7）消炎作用[17]；（8）抗腫瘤作用[18-20]；（9）多種酶活性[21]；（10）DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性[22]；（11）強(qiáng)化和調(diào)節(jié)骨骼肌生長[23-24]。

目前研究較多的依然是乳鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)功能，其應(yīng)用研究也是根據(jù)其免疫調(diào)節(jié)作用，主要應(yīng)用于嬰兒和老年的配方奶粉[25-27]及相關(guān)的保健食品[28-31]。

1 乳鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)作用

現(xiàn)在的研究表明，乳鐵蛋白在哺乳動物的免疫系統(tǒng)中是一種非常關(guān)鍵的因素，在宿主抗感染和炎癥反應(yīng)等方面起著重要作用。

1.1 乳鐵蛋白在細(xì)胞免疫中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，乳鐵蛋白能夠與靶分子和靶細(xì)胞作用，起到調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用。通過抑制前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生起到抗炎作用[32-34]，并能夠上調(diào)抗炎細(xì)胞因子的作用[35]。乳鐵蛋白通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖、分化和激活，直接或間接增強(qiáng)免疫反應(yīng)[36-37]。

Mattsby-Baltzer等[38]證明，乳鐵蛋白和乳鐵素兩者都可以抑制單核細(xì)胞系在脂多糖（LPS）刺激下所合成的白細(xì)胞介素6的響應(yīng)。在乳鐵蛋白的抗病毒活性方面Shimizu發(fā)現(xiàn)，先用鼠細(xì)胞巨化病毒感染之后再喂食乳鐵蛋白，NK細(xì)胞的活性明顯增加。證據(jù)表明，乳鐵蛋白可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞、T-細(xì)胞、B-細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的成熟與活化。Domenico Caccavo1[39]對乳鐵蛋白的免疫調(diào)節(jié)進(jìn)行了綜述，報(bào)道LF具有一系列的免疫調(diào)節(jié)作用。Duncan RL等[40]實(shí)驗(yàn)表明，在小鼠中，LF具有加強(qiáng)抗體應(yīng)答的作用，而對于綿羊紅血球或三硝基苯酚銨和布魯氏菌通過抗體生成細(xì)胞檢測（溶血空斑實(shí)驗(yàn)，PFC）進(jìn)行了評價(jià)，發(fā)現(xiàn)LF有減少空斑的作用。而在Zimecki M等[41]實(shí)驗(yàn)中，對于綿陽紅血球的體液免疫，則表現(xiàn)出PFC空斑數(shù)目的增加。在免疫之前，當(dāng)人乳LF以濃度1 mg/mL～10 mg/mL注射給小白鼠時(shí)，體內(nèi)試驗(yàn)增加了5倍。對這種結(jié)果的一個(gè)解釋是前一種結(jié)果是在體外作出的，而后一個(gè)結(jié)果是在體內(nèi)得出的。然而，在體內(nèi)試驗(yàn)是在免疫刺激之前3小時(shí)注射LF的，而且已知LF將很快在肝臟中被徹底清除。在體外所做的實(shí)驗(yàn)，即使LF的濃度很高，LF的抑制作用并沒有超過50%～60%，而且作者也沒有進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，可見其結(jié)果還需進(jìn)一步的研究。

LF也可以刺激胸腺依賴細(xì)胞，T細(xì)胞的成熟和分化。事實(shí)上，將CD4-、CD8-胸腺細(xì)胞和人乳鐵蛋白一起培養(yǎng)過夜可以使CD4-、CD8-細(xì)胞獲得CD4+表現(xiàn)型和輔助性T細(xì)胞表型。LF在Jurkat-成淋巴細(xì)胞（Jurkat-lymphoblas）T細(xì)胞中通過一系列蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基的磷酸化作用級聯(lián)放大途徑上調(diào)CD4抗原的表達(dá)[42]。在這些細(xì)胞里，有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的兩種異構(gòu)形式，Lck和Erk2被LF誘導(dǎo)從而上調(diào)CD4抗原的表達(dá)。細(xì)胞毒性激活作用早就得到了科學(xué)家的關(guān)注，與淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用相對照，LF對抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用已經(jīng)報(bào)道[43]。Nishiya和Horwitz[44]則報(bào)告了人乳鐵蛋白（hLF）對單核細(xì)胞介導(dǎo)的抗K562細(xì)胞系細(xì)胞毒性作用的激活作用，但是這對于淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的活性沒有作用，作者的結(jié)論是：LF顯著增強(qiáng)了粘附細(xì)胞的細(xì)胞毒性，但是對于非黏附細(xì)胞則沒有作用。而另一方面，Shau等[45]則證明NK細(xì)胞抗K562細(xì)胞活性可以由外周血單核細(xì)胞中的淋巴細(xì)胞來介導(dǎo)，這種作用可以通過LF加強(qiáng)。該項(xiàng)研究工作還證明，淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）活性可以由LF強(qiáng)烈增強(qiáng)。因?yàn)镹K和LAK細(xì)胞是已知的溶解病毒感染細(xì)胞，所以LF的這種增強(qiáng)免疫的功能也被認(rèn)為具有廣譜的抗病毒作用。另外，體外實(shí)驗(yàn)表明LF對ConA誘導(dǎo)脾臟T淋巴細(xì)胞增殖和LPS誘導(dǎo)脾臟B淋巴細(xì)胞增殖均具有抑制作用[46]。

1.2 乳鐵蛋白在腸道免疫中的作用

乳鐵蛋白被用作免疫食品原料，必須經(jīng)過口腔、胃腸道等消化吸收系統(tǒng)才能發(fā)揮作用。腸道粘膜免疫系統(tǒng)包括腸道相關(guān)淋巴組織（gutassociatedlymphoidtissues，GALT）和有關(guān)細(xì)胞、分子成分，如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、各種白細(xì)胞、粒細(xì)胞和抗體、溶菌酶、抗菌膚等。

乳鐵蛋白，經(jīng)口腔和胃腸道作用后，部分被水解，產(chǎn)生包括乳鐵素（LfcinB）在內(nèi)的肽類[47]。根據(jù)Wakabayashi等在2004年的研究結(jié)果，攝入的乳鐵蛋白一般不會直接進(jìn)入血液[48]。而Romy Fischer等在2007年的研究表明，乳鐵蛋白攝入后，可以完整分子的形式通過小腸被轉(zhuǎn)運(yùn)到外周血，并在口服10 min～20 min后停留在肝臟、腎臟、膽囊、脾臟等器官[49]。根據(jù)Tomita等[16]對口服乳鐵蛋白作用機(jī)理推演，見圖1。

圖1 乳鐵蛋白及其水解物在腸道中發(fā)揮的免疫作用Fig.1 Immunization of lactoferrin and its hydrolysate in intestinal tract

乳鐵蛋白攝入后，乳鐵蛋白及其水解產(chǎn)物與內(nèi)皮細(xì)胞和腸上皮中的免疫細(xì)胞（包括樹突細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）上的受體結(jié)合，被上述細(xì)胞吞噬，并激活細(xì)胞內(nèi)的信使核糖核酸的形成基因，通過細(xì)胞因子和體液因子及免疫細(xì)胞的遷移使腸道免疫系統(tǒng)作用于病灶。攝入后能夠增強(qiáng)腸內(nèi)上皮細(xì)胞IL-18、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞的IL-10和INF-γ的分泌。能夠增加腸黏膜中CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量。同時(shí)還能增強(qiáng)小腸中NOD-2，IFN-β，和IL-12p40的表達(dá)。另外，當(dāng)以20 mg/kg劑量灌胃免疫低下小鼠，乳鐵蛋白可以刺激小鼠IL-2的分泌，抑制小鼠IL-4、IL-6的分泌，同時(shí)，還可以刺激IL-10、TNF-а的分泌[50]。2012年，張浩等[51]對卵清蛋白致敏的Balb/c小鼠灌胃乳鐵蛋白，也表現(xiàn)出對過敏反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。因而表現(xiàn)出乳鐵蛋白的腸道免疫調(diào)節(jié)作用。

另外，口服乳鐵蛋白可以有助于腳癬的治愈和降低皮膚真菌的作用[28]；同時(shí)還具有抗皰疹病毒的感染、口腔念珠菌病、流行性病毒肺炎等作用[29-31]。自1999年Tanaka等[52]報(bào)道口服乳鐵蛋白對丙型肝炎的作用后，人們又發(fā)現(xiàn)乳鐵蛋白對幽門螺桿菌引起的腸胃炎具有根治作用[53]。1997年，Tsuda的研究小組報(bào)道口服乳鐵蛋白具有防癌作用[54]，之后闡明了乳鐵蛋白及其水解產(chǎn)物防癌作用的多種特殊器官模型[55]，同時(shí)還闡明口服乳鐵蛋白、乳鐵素具有抗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用[56]。該小組的最新研究發(fā)現(xiàn)，每天口服3 g乳鐵蛋白能夠抑制結(jié)腸直腸癌[57]。

2 乳鐵蛋白免疫調(diào)節(jié)作用在乳品中的應(yīng)用

作為嬰幼兒配方奶粉和老年配方奶粉，添加乳鐵蛋白的主要目的是為免疫系統(tǒng)發(fā)育不完全的嬰幼兒和免疫系統(tǒng)逐漸衰退的老年提供免疫保護(hù)。在1986年，日本的Morinaga乳品公司開始生產(chǎn)并銷售含乳鐵蛋白的嬰兒配方奶粉[25]。之后，S.Kawaguchi[26]等在研究富含乳鐵蛋白嬰兒配方奶粉對出生時(shí)體重較低的嬰兒影響中發(fā)現(xiàn)，口服含有1 mg/mL乳鐵蛋白的配方奶粉對腸道中的雙歧桿菌具有增殖作用，但能夠降低腸桿菌屬和梭菌屬的數(shù)量。S.E.Balmer等在比較研究發(fā)現(xiàn)，口服含有2.8 mg/mL乳鐵蛋白嬰兒配方奶粉，與基礎(chǔ)配方奶粉相比，正常嬰兒的糞便菌群無顯著差異[58]。而A.K.Roberts的研究結(jié)果與S.Kawaguchi的一致，證明口服含有1mg/mL乳鐵蛋白的奶粉能夠建立腸道中雙歧桿菌的優(yōu)勢菌群，但乳鐵蛋白含量小于0.1 mg/mL是卻無此作用[27]。在1994年和1995年S.Teraguchi等通過動物實(shí)驗(yàn)也證明了口服基礎(chǔ)配方奶粉其腸道中的腸桿菌屬和其他治病微生物數(shù)量會增加，口服含有乳鐵蛋白的配方奶粉能夠抑制腸桿菌屬和梭菌屬的過分生長[59-60]。在上述研究中，雖然沒有直接闡述添加乳鐵蛋白的配方奶粉的免疫調(diào)節(jié)作用，但通過調(diào)整腸道菌群，間接說明其對肌體的免疫調(diào)節(jié)作用。

2010年，孟維彬等[61]對添加乳蛋白水解物的免疫增強(qiáng)乳制品的免疫調(diào)節(jié)作用進(jìn)行評價(jià)。通過灌胃免疫低下的Bal b/c小鼠，以不同劑量的配方奶粉(老年配方奶粉1、10 g/kg mb；嬰兒配方奶粉2、20 g/kg mb）對小鼠進(jìn)行灌胃實(shí)驗(yàn)，分別進(jìn)行免疫臟器質(zhì)量、細(xì)胞免疫功能、體液免疫功能、單核-巨嗜細(xì)胞功能等指標(biāo)檢測。其結(jié)果顯示，在所選定的劑量范圍內(nèi)，添加乳源蛋白水解物的老年奶粉和嬰幼兒 (三段）奶粉結(jié)果均為陽性，具有免疫增強(qiáng)作用。

因此，通過國內(nèi)外的研究，無論是通過體內(nèi)還是體外，種種跡象都表明，乳鐵蛋白具有很好的免疫調(diào)節(jié)作用。其在食品中，特別是在乳制品中的應(yīng)用，主要是以其免疫調(diào)節(jié)作用為基礎(chǔ)，協(xié)同其他功能。

3 展望

在目前的研究中，乳鐵蛋白的生物學(xué)功能，多數(shù)采用純化的乳鐵蛋白或其水解物(乳鐵素）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，而很少考慮其他成分、制備條件等因素對其功能的影響。然而，在應(yīng)用過程中，特別是在食品中的應(yīng)用，食品的其他成分、加工條件及乳鐵蛋白的含量對其功能發(fā)揮是否產(chǎn)生影響，還有待于進(jìn)一步研究。

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Immunomodulatory Effect of Lactoferrin and Its Application in Dairy Products

SUN Zhen-gang1，WU Wen-qi1，F(xiàn)ENG Yong-qiang1，HU Zhi-he2，*，LIU Ping2
（1.Tianjin Haihe Dairy Co.，Ltd.，Tianjin 300402，China；2.Tianjin Key Laboratory of Food and Biotechnology，College of Biotechnology and Food Science，Tianjin University of Commerce，Tianjin 300134，China）

Lactoferrin （LF）have various biological functions，and immunomodulatory effect is one of its important functions.The objective of this research was to introduce immunomodulatory effect of lactoferrin about cellular immunity and gut immunity，and its application in dairy products.

lactoferrin；immunomodulatory function；dairy products

10.3969/j.issn.1005-6521.2015.08.034

天津市科技支撐項(xiàng)目(14ZCZDNC00017)

孫振剛（1969—），男（漢），獸醫(yī)師，本科，研究方向：乳品加工。

*通信作者：胡志和（1962—），男，教授，碩士，研究方向：專用功能食品。

2014-12-12