王翌慶　劉云霞　姚勇偉

大劑量甲氨蝶呤多藥聯(lián)合治療骨肉瘤的療效分析

王翌慶劉云霞姚勇偉

目的 探討大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）多藥聯(lián)合治療骨肉瘤患者的化療有效性及對(duì)生存期的影響。方法 回顧性總結(jié)63例采用多藥大劑量聯(lián)合化療方案化療的骨肉瘤患者的臨床資料，觀察分析多藥大劑量聯(lián)合化療治療骨肉瘤的化療有效率及對(duì)3年生存期隨訪結(jié)果。結(jié)果 63例患者經(jīng)多藥大劑量聯(lián)合化療方案 2 周期化療后總有效率為77.8%，其中腫瘤直徑與化療療效有顯著相關(guān)性（P＜0.05）。3年總生存率為67.7%，其中完整化療4周期后對(duì)患者3年總生存率及無(wú)進(jìn)展生存期均產(chǎn)生顯著影響（P＜0.05）。結(jié)論 含HD-MTX多藥聯(lián)合化療是有效的，完整的化療是骨肉瘤綜合治療中不可缺少的重要組成部分。

大劑量甲氨蝶呤 骨肉瘤 化療 預(yù)后

骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)惡性腫瘤，20世紀(jì)70年代前未應(yīng)用化療，5年生存率為15%～20%［1］。隨著大劑量多藥聯(lián)合化療的廣泛開展，使骨肉瘤的5年總生存率提高至60%～70%［2］。因此正規(guī)的化療成為骨肉瘤治療中不可缺少的重要組成部分。目前對(duì)于大劑量多藥聯(lián)合化療療效，生存率的統(tǒng)計(jì)結(jié)果各不相同。現(xiàn)將本科采用含大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）多藥大劑量聯(lián)合化療對(duì)63例骨肉瘤患者的化療有效性及其3年生存期隨訪結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 本科自2009年8月至2010年12月期間收治63例患者經(jīng)病理檢查證實(shí)為成骨肉瘤，并均為初治。其中男42例，女21例；年齡7～47歲，平均17.9歲。腫瘤最大直徑＞10cm者16例，腫瘤最大直徑≤10cm者47例。病灶位于四肢骨49例（肱骨9例，股骨30例，脛骨10例）；非四肢骨14例（肩胛骨5例，盆骨7例，胸椎1例，胸骨1例）。就診時(shí)已有病理性骨折7例。采用連續(xù)法測(cè)定血清堿性磷酸酶（AKP），正常范圍41例，升高22例。Enneking外科分期：Ⅰ期4例、Ⅱ期44例、Ⅲ期15例。組織學(xué)分級(jí)：低度惡性4例、高度惡性59例。完成完整化療4周期者45例、未完成者18例。

1.2化療方法 （1）MTX-MTX-DDP-ADM方案：第1、8天甲氨喋呤（MTX）12g/m2（兒童），8g/m2（成人）；第15天順鉑（DDP）90～120mg/m2；第17天阿霉素（ADM）60mg/m2。重復(fù)1次/31d。（2）MTX-IFO-DDP-ADM方案：第1天MTX12g/m2（兒童）、8g/m2（成人）；第8～12天環(huán)磷酰胺（IFO）1.8～2.0g/m2，美司鈉（mesna）360mg/m2與 IFO同時(shí)注射，之后5、8、11、14、17h各注射1次；第19天DDP 90～120mg/m2；第21天ADM 60mg/m2。重復(fù)1次/35d。第一種方案化療后經(jīng)手術(shù)或臨床療效評(píng)價(jià)不達(dá)標(biāo)者改用第二種方案化療。

1.3評(píng)估方法 化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)化療近期療效。WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［3］：完全緩解（CR）：所有可見病變完全消失并維持≥4周。部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少≥50%，維持≥4周。好轉(zhuǎn)（MR）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小≥25%，但＜50%，無(wú)新病灶出現(xiàn)。穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶兩徑乘積縮小＜25%，或增大＜25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)。病變進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶?？偩徑饴剩篊R+PR率（好轉(zhuǎn)及穩(wěn)定病例不計(jì)入）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1近期療效 63例患者共行MTX-MTX-DDP-ADM方案完整化療199個(gè)周期，MTX-IFO-DDP-ADM方案24周期。63例術(shù)前患者化療后根據(jù)患者的腫瘤直徑、肺轉(zhuǎn)移病灶影像學(xué)（見圖1）、疼痛改善情況及術(shù)后病理（見圖2）報(bào)告腫瘤壞死情況，≥2個(gè)治療周期后總有效率為77.8%（見表1）。統(tǒng)計(jì)化療療效與年齡、腫瘤直徑、生長(zhǎng)部位、病理性骨折、血清AKP水平、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及Enneking外科分期等7項(xiàng)因素的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤10cm及＞10cm的化療有效率CR+PR（%）比較，χ2為4.202，P值為0.04，有顯著相關(guān)性。其余各項(xiàng)因素的化療有效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1　MTX-MTX-DDP/ADM聯(lián)合化療治療效果（n）

圖1　化療后局部病灶的變化

圖2　化療前后各種反應(yīng)的病理

2.2隨訪結(jié)果 至2013年12月底63例患者隨訪時(shí)間為36.0～52.0個(gè)月，平均43個(gè)月。63例患者3年總生存率為67.7%。未完整化療組（行完整化療未滿4周期者入組）3年生存率為44.4%，完整化療組（行完整化療4周期者入組）3年生存率為77.3%。完整化療組與未完成完整化療組患者3年生存率的比較，χ2=9.335，P=0.002。63例患者3年無(wú)進(jìn)展生存率為54.0%，未完整化療組3年無(wú)進(jìn)展生存率為27.8%，完整化療組3年無(wú)進(jìn)展生存率為64.4%。完整化療組與未完成完整化療組患者無(wú)進(jìn)展生存期比較，χ2=9.528，P=0.002。

3　討論

本資料中HD-MTX多藥聯(lián)合化療的有效率、3年生存率及無(wú)進(jìn)展生存率均為國(guó)內(nèi)外較高水平［4，5］。完整化療可以明顯提高3年生存率及無(wú)進(jìn)展生存率，完整的化療是骨肉瘤綜合治療中不可少的重要組成部分。

本資料中MTX-MTX-DDP-ADM方案的近期有效率為77.8%。其中腫瘤最大直徑≤10cm組與＞10cm組化療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而年齡、生長(zhǎng)部位、病理性骨折，血清AKP水平，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Enneking外科分期等6項(xiàng)因素對(duì)化療療效無(wú)明顯影響。Khoury JF等研究認(rèn)為化療療效血清AKP相關(guān)并能預(yù)測(cè)預(yù)后［6］。本資料血清AKP水平與化療療效無(wú)關(guān)，按常規(guī)界限劃分AKP的分組，而常規(guī)＜12歲兒童AKP＜500IU/L均為正常，且成人AKP較高者不多［7］，故在本資料中未見明顯差異。腫瘤最大直徑可以反映腫瘤體積，結(jié)果與化療療效相關(guān)。在化療藥物、化療劑量、化療周期相同的情況下，考慮化療對(duì)局部瘤體負(fù)荷較大的患者，有效率偏低，其他因素則影響不明顯。然而初始方案無(wú)效的患者，術(shù)后更換成MTX-IFODDP-ADM方案，由于大部分患者術(shù)后無(wú)法評(píng)價(jià)化療療效，其療效難以確定。但是腫瘤最大直徑與化療療效顯著相關(guān)，腫瘤直徑不僅與預(yù)后有關(guān)，而且為獨(dú)立影響生存的因素［8］。此外目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為骨肉瘤對(duì)術(shù)前化療的反應(yīng)是重要且獨(dú)立的影響長(zhǎng)期療效的因素。作者認(rèn)為腫瘤最大直徑＞10cm及化療療效欠佳對(duì)患者的長(zhǎng)期生存率是有影響，所以術(shù)后更改為MTXIFO-DDP-ADM方案對(duì)3年生存率的改善不明顯，尤其是腫瘤最大直徑＞10cm且化療療效欠佳者，或術(shù)后更改化療方案不足以對(duì)抗化療療效欠佳帶來的結(jié)果。另外術(shù)前療效欠佳的肺轉(zhuǎn)移患者情況說明，術(shù)后更改為MTX-IFO-DDP-ADM化療方案，效果基本均為穩(wěn)定。而再改用EPI-DDP-MTX+VCR-MTX+VCR-IFO方案化療者，均能得到CR或PR。由于此部分可以評(píng)價(jià)更改化療方案的患者數(shù)量極少，所以仍需進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)，以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。因此，對(duì)于腫瘤最大直徑＞10cm及化療療效欠佳者，術(shù)后更改方案是否應(yīng)再加強(qiáng)劑量或更改藥物組合仍需進(jìn)一步研究。

本資料結(jié)果顯示患者3年總生存率為67.7%，未完整化療組3年生存率為44.4%，完整化療組3年生存率為77.3%。完整化療組與未完成完整化療組患者3年生存率的比較存在顯著差異（P=0.002）。63例患者3年無(wú)進(jìn)展生存率為54.0%，未完整化療組3年無(wú)進(jìn)展生存率為27.8%，完整化療組3年無(wú)進(jìn)展生存率為64.4%。完整化療組與未完成完整化療組患者無(wú)進(jìn)展生存期比較亦存在顯著差異（P=0.002）。雖然及時(shí)的根治性手術(shù)對(duì)骨肉瘤的局部控制較為重要，但全身化療可以控制或延緩轉(zhuǎn)移病灶發(fā)展，提高患者的長(zhǎng)期生存率，增加保肢的可能性。而化療包括其完整性、劑量強(qiáng)度、有效率，對(duì)患者均極為重要。在本資料中完整化療可以明顯提高3年生存率及無(wú)進(jìn)展生存率，說明進(jìn)行4周期規(guī)范化化療的重要性。

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Objective To analysis the efficacy of high dose methotrexate（HD-MTX）chemotherapy combined with multi-drug in the treatment of ostetmarcoma patients and evaluate the influence of animal survival. Methods From the clinical data of 63 ostetmarcoma patients with the treatment of high dose methotrexate（HD-MTX）combined with multi-drug，to analysis the effi cient and 3- years survival of this kind of chemotherapy. Results Of 63 patients，after 2 cycles of chemotherapy，the total effective rate was 77.8%. There was signifi cant correlation of tumo r size and chemotherapy effect（P＜0.05）. The 3-year overall survival rate was 67.7%. The data of four complete cycles of chemotherapy after surgery in patients has shown that there was signifi cant correlation in the 3-year survival rate and disease-free survival（P＜0.05）. Conclusion The complete chemotherapy is indispensable important component in the comprehensive treatment of osteosarcoma. This paper has shown that HD-MTX combined with multi-drug in treatment of osteosareoma is effective.

HD-MTX Osteosareoma Chemotherapy Prognostic

杭州市衛(wèi)生局項(xiàng)目（2012A0038）

310009 杭州市第三人民醫(yī)院腫瘤科