楊愛明　趙文勝★

加巴噴丁治療糖尿病性神經(jīng)痛的療效觀察

楊愛明趙文勝★

目的 評(píng)價(jià)加巴噴丁在糖尿病性神經(jīng)痛（PDN）患者中的臨床療效及其安全性。方法 將60例PDN患者隨機(jī)分為卡馬西平組（K組），加巴噴丁組（G組）和安慰劑組（B組），每組20例。K組和G組分別給予口服卡馬西平和加巴噴丁，以疼痛癥狀明顯緩解或消失的劑量作為維持劑量，B組服藥次數(shù)和藥片數(shù)同G組，直至第8周末隨訪結(jié)束。結(jié)果 K組和G組有效率均明顯高于B組（P＜0.05），G組有效率明顯高于K組（P＜0.05），G組不良反應(yīng)發(fā)生率低于K組（P＜0.05），G組總體滿意度高于K組（P＜0.05），且G組成本-效益優(yōu)勢明顯。結(jié)論 卡馬西平和加巴噴丁治療PDN均有一定的療效，但是加巴噴丁表現(xiàn)出更為安全有效的藥理特性，值得臨床推廣。

加巴噴丁 卡馬西平 糖尿病性神經(jīng)痛 神經(jīng)病理性疼痛

糖尿病患者最常見的并發(fā)癥是糖尿病性多發(fā)神經(jīng)?。?］，1/3的糖尿病神經(jīng)病變（DN）患者發(fā)展為糖尿病性神經(jīng)痛（PDN）［2］。PDN主要表現(xiàn)為燒灼痛，電或刺痛，觸摸痛和痛覺過敏等。PDN對(duì)糖尿病患者的精神和軀體產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響，生活質(zhì)量下降，所以對(duì)于PDN的治療是目前疼痛研究的熱點(diǎn)之一。本文旨在觀察并比較抗癲癇藥物加巴噴丁和卡馬西平對(duì)PDN的臨床療效和安全性評(píng)估。報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 將2012年3月至2014年3月來本院疼痛科就診的符合標(biāo)準(zhǔn)的60例PDN患者隨機(jī)分為卡馬西平組（K組），加巴噴丁組（G組）和安慰劑組（B組），每組20例。K組男11例，女9例；平均年齡（61.8±6.9）歲。G組男8例，女12例；平均年齡（62.8±6.6）歲。B組男9例，女11例；平均年齡（60.9±7.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40～75歲的男性患者，或非妊娠期和非哺乳期女性患者。（2）視覺模擬評(píng)分（VAS）≥ 4 分。（3）篩選期前1 周未曾服用過其他作用于外周神經(jīng)的鎮(zhèn)痛藥、肌肉松弛藥、三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）、阿片類藥物，以及其他抗癲藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過藥物治療者，并存有其他易影響觀察結(jié)果的疾病者；藥物濫用及酗酒者；肝腎功能異常者等；以及觀察者認(rèn)為不適合參加本次實(shí)驗(yàn)者。終止和排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未按規(guī)定治療方案執(zhí)行者。（2）治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或反應(yīng)者和嚴(yán)重的其他并發(fā)癥或病情惡化者。（3）B組經(jīng)過一段時(shí)間治療后，經(jīng)VAS評(píng)分疼痛程度加重的給予其它有效的鎮(zhèn)痛藥物治療者。整個(gè)實(shí)驗(yàn)實(shí)施過程采取單盲法，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核通過，所有參與者均簽署知情同意書。三組患者年齡、性別、治療前VAS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。1.2 給藥方法 （1）K組：卡馬西平片劑（山東齊魯制藥有限公司），第1天口服100mg/次，早、晚各1次；第2天100 mg/次，早、中、晚各1次，連續(xù)服用至第1周末。以后可根據(jù)患者疼痛癥狀的緩解程度和藥物耐受性，逐漸增加或減少卡馬西平劑量，最大劑量≤800mg/d，3次/d，直至第8 周末隨訪觀察結(jié)束。（2）G組：（江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司），第1 天晚睡前口服加巴噴丁300mg；第2 天口服300 mg/次，早、晚各1次；自第3 天起口服300 mg/次，早、中、晚各1次，連續(xù)服用至第1周末。此后可根據(jù)患者疼痛癥狀緩解程度和藥物不良反應(yīng)逐漸調(diào)整劑量，增加或減少加巴噴丁劑量，最大劑量≤2400 mg/d，3 次/d，以疼痛癥狀明顯緩解或消失的劑量作為維持劑量，直至第8周末隨訪觀察結(jié)束。（3）B組：服藥次數(shù)和藥片數(shù)同G組。1.3 觀察指標(biāo) 觀察各組患者治療前和治療后第1、2、4 和8 周末疼痛VAS評(píng)分，由患者本人進(jìn)行疼痛自我評(píng)價(jià)。同一患者由1名固定人員監(jiān)督評(píng)價(jià)。同時(shí)觀察并記錄患者在隨訪過程中出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，并分別于治療前后檢測血、尿常規(guī)和肝、腎功能?；颊咴谥委熯^程中若發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行相應(yīng)處理。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn) 療效根據(jù)藥物治療后疼痛緩解程度分為無效和有效兩個(gè)等級(jí)，無效：治療后臨床癥狀未得到任何緩解或僅輕度緩解，VAS 評(píng)分減少＜ 50%。有效：癥狀中度緩解或完全緩解，VAS 評(píng)分減少≥50%。治療過程中因故中斷治療未完成觀察指標(biāo)，或因其他原因無法作出客觀判斷者，視為淘汰病例，淘汰病例視為藥物或安慰劑治療無效。

1.5衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估 根據(jù)治療成本-效益、治療時(shí)間、療效與副作用、患者接受程度等方面對(duì)各種療法進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療后各組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分 見表1。

表1　治療后各組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分（±s）

表1　治療后各組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分（±s）

注：與G組比較，*P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05，▲P＜0.05

組別第1周末第2周末第4周末第8周末K組4.5±0.7#3.9±0.9#3.7±0.7*#3.4±0.8*# G組4.1±1.0▲3.4±0.8▲3.0±0.6▲2.8±0.8▲B組5.6±0.84.5±1.54.5±1.04.6±1.6

2.2三組患者有效率比較 見表2。

表2　三組患者有效率比較［n（%）］

2.3三組不良反應(yīng) K組發(fā)生不良反應(yīng)6例，共濟(jì)失調(diào)2例，變態(tài)反應(yīng)3例、肝功能損害1例，經(jīng)對(duì)癥治療抗過敏治療及護(hù)肝治療明顯緩解。G組發(fā)生不良反應(yīng)3例，主要表現(xiàn)為疲乏、眩暈、嗜睡，均為一過性反應(yīng)，自行緩解，未做特殊處理。B組14例因疼痛無明顯緩解或疼痛加劇而給予其他鎮(zhèn)痛藥物治療，14例均予排除。

3　討論

PDN對(duì)糖尿病患者的精神和軀體產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響，臨床上抗癲癇藥和抗抑郁藥的使用最為普遍且被美國FDA認(rèn)可用于治療PDN［3］。但是目前PDN的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?？赡芘c高血糖癥相關(guān)，可能發(fā)病機(jī)制如下：（1）異位電沖動(dòng)：慢性高血糖損傷神經(jīng)引起神經(jīng)殘端神經(jīng)芽重建，形成神經(jīng)瘤，其產(chǎn)生的異位電沖動(dòng)促成外周敏化。（2）血糖流量的改變：血糖控制的大幅改變可能促成疼痛。（3）電壓門控鈉通道：鈣通道以及非電壓依賴性鉀通道在背根神經(jīng)節(jié)（DRG）的表達(dá)在外周敏化以及傷害性感受器的產(chǎn)生起著重要的作用，其可導(dǎo)致中樞敏化。電壓門控鈉通道對(duì)PDN可能起著關(guān)鍵性的作用。（4）高血漿丙酮醛的濃度：丙酮醛通過活化DRG上的TRPV1使感覺神經(jīng)元去極化并且誘導(dǎo)電壓門控鈉通道的翻譯后修飾，這些改變增加了傷害性感受器的電興奮性。（5）中樞敏化：傷害性感覺神經(jīng)元持續(xù)性電沖動(dòng)激活脊髓背角突出后膜上的NMDA受體，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。而谷氨酸又引起鈉、鈣、鉀的內(nèi)流，產(chǎn)生更大的突觸后動(dòng)作電位，導(dǎo)致痛覺超敏。

加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥，但是其在慢性疼痛尤其是神經(jīng)病理性疼痛方面有其獨(dú)特的效果。加巴噴丁是水溶性的晶體物質(zhì)，由于載體轉(zhuǎn)運(yùn)具有飽和性，加巴噴丁口服生物利用度與劑量成反比。加巴噴丁在循環(huán)中大部分不與血漿蛋白結(jié)合，腦脊液濃度大約是血漿濃度的20%，腦組織濃度為血漿的80%。加巴噴丁不經(jīng)肝、 腎代謝，以原形通過腎臟排泄，故不會(huì)誘導(dǎo)或抑制肝臟微粒體酶，與其他藥物也無相互作用，是比較理想的抗癲癇藥，其消除半衰期4.8～8.7h。加巴噴丁治療PDN的確切藥理學(xué)機(jī)制尚不明確［4，5］。

本資料中加巴噴丁的給藥方式開始采用小劑量，逐漸加量至疼痛最大限度的緩解或至藥物不良反應(yīng)可以耐受的范圍。加巴噴丁組大部分患者在第4周末（劑量為1800mg/d）疼痛基本得到有效控制，少部分患者加巴噴丁用量達(dá)到2100mg/d或2400mg/d，但是未見明顯不良反應(yīng)，患者耐受性良好。加巴噴丁組患者疼痛有效緩解時(shí)間早于卡馬西平組，且疼痛最大有效緩解率明顯高于卡馬西平組，患者滿意度較卡馬西平組高?？R西平組因藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較加巴噴丁組高，部分患者無法以高劑量（800mg/d）堅(jiān)持服藥而減少劑量，導(dǎo)致總體療效不及加巴噴丁組，患者滿意度不及加巴噴丁組。安慰劑組可以認(rèn)為基本無療效。此外，卡馬西平組和安慰劑組因疼痛緩解程度和患者滿意度不佳，轉(zhuǎn)而尋找其它治療，故加巴噴丁組在成本-效益方面顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。不足之處：本資料病例數(shù)有限，其療效和不良反應(yīng)有待進(jìn)一步觀察。

1 Chong MS， Hester J. Diabetic painful neuropathy： current and future treatment options.Drugs，2007，67（4）：569～85.

2 Abbott CA， Malik RA， van Ross ER， et al.Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the U.K. Diabetes Care，2011，34（10）：2220～2224.

3 Peltier A， Goutman SA， Callaghan BC. Painful diabetic neuropathy. BMJ， 2014，348：g1799.

4 劉國凱， 黃宇光， 羅愛倫. 加巴噴丁用于神經(jīng)病理性疼痛治療的研究進(jìn)展.中國臨床藥理學(xué)和治療學(xué)，2003，8（3）：241～244.

5 Bennett MI， Simpson KH. Gabapentin in the treatment of neuropathic pain. Palliat Med，2004，18（1）：5～11.

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研資金項(xiàng)目（2011ZYC-A20）

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（楊愛明）310005 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院（趙文勝）