周曉玲++王敏

摘要：目的應(yīng)用Meta分析的方法評(píng)價(jià)奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療急性腦梗死的有效性和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、萬方數(shù)據(jù)、中國知識(shí)資源總庫（CNKI）和維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)等，并輔以手工檢索，納入奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的相關(guān)文獻(xiàn)，篩選文獻(xiàn)并對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入15個(gè)RCT，合計(jì)1519例患者。Meta分析顯示，奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損臨床療效比值比（OR）合并值為4.59（95%可信區(qū)間為3. 33～6.34，P

關(guān)鍵詞：奧扎格雷鈉；川芎嗪注射液；急性腦梗死；Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

急性腦梗死（ acute cerebral infarction，ACI）是神經(jīng)內(nèi)科常見病，因其發(fā)病率、致死率及致殘率均較高而成為嚴(yán)重威脅我國人民生命健康的疾病之一。目前其主要治療方法為溶栓、抗栓及腦保護(hù)等。奧扎格雷鈉作為選擇性血栓素合成酶抑制劑，可抗血小板凝集，擴(kuò)張腦血管，改善腦組織急性缺血期的循環(huán)障礙；川芎嗪注射液也具有抗血小板聚集的作用，可降低血液黏稠度，抗血栓形成及保護(hù)溶解血栓，改善微循環(huán)等藥理作用。近年來，兩藥聯(lián)合應(yīng)用治療急性腦梗死的報(bào)道不斷增多，但臨床療效尚待進(jìn)一步確定。因此，筆者運(yùn)用Meta分析方法對(duì)奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床用藥決策提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館（2014年第4期）、PubMed（1966-2014年）、Embase（1980-2014年）、萬方數(shù)據(jù)（1998年1月-2014年12月）、中國知識(shí)資源總庫（CNKI）（1979年1月-2014年12月）和維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)（1989年1月-2014年12月）等數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索，檢索奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治疔急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomizedcontrolled trial，RCT）的相關(guān)文獻(xiàn)。語種限定為中英文。中文檢索詞為奧扎格雷鈉、川芎嗪注射液、急性腦梗死、對(duì)照試驗(yàn)、隨機(jī)；英文檢索詞為ligustrazine injection， tetramethylpyrazine，chuanxiongqin injection， ozagrel sodium，acute cerebral infraction， ACI， randomizedcontrolled trial，RCT。下載原文，并結(jié)合查閱文獻(xiàn)中涉及的參考文獻(xiàn)查漏補(bǔ)缺。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究試驗(yàn)類型采用RCT設(shè)計(jì)方案。為了增加檢索結(jié)果的敏感性，文中分組方法中提到“隨機(jī)”便初步納入。

研究對(duì)象年齡、性別及病例來源不限，診斷符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》，并經(jīng)頭顱CT或核磁共振成像（MRI）等輔助檢查明確為腦梗死的急性期，且病程<72h；各組間均衡性較好，納入試驗(yàn)中患者的基本信息無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并腦出血及其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或并發(fā)癥患者；（2）研究對(duì)象為動(dòng)物或組織細(xì)胞；（3）同一研究者在不同雜志發(fā)表的結(jié)果相同的臨床研究文獻(xiàn)；（4）原始文獻(xiàn)中所采用變量結(jié)局與其他文獻(xiàn)不一致；（5）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組給予奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液，且可采用其他與對(duì)照組相同的治療方法；對(duì)照組患者給予其他常規(guī)治療。干預(yù)措施、劑量不限。用藥療程均≥10d。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

指臨床療效、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、不良反應(yīng)和血液流變學(xué)。至少包括指標(biāo)中的1項(xiàng)。

1.5 文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，必要時(shí)聯(lián)系原文獻(xiàn)作者，如遇分歧則進(jìn)行討論或請(qǐng)第3位研究者協(xié)助解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按Cochrane系統(tǒng)手冊(cè)，采用Jadad質(zhì)量記分法評(píng)價(jià)所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，包括是否描述隨機(jī)方法、是否采用盲法、有無退出與失訪3個(gè)方面，3項(xiàng)5分制記分法，每個(gè)方面記1分，1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～5分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性分析，采用X2檢驗(yàn)對(duì)納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>O.05，I²<50%，各合并研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性.采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。并采用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏倚。對(duì)計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）作為療效分析的統(tǒng)計(jì)量，對(duì)計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為療效分析的統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間（CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)的一般情況

根據(jù)檢索策略、資料收集方法，共檢索到奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的RCT文獻(xiàn)282篇，遵照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀標(biāo)題、摘要和全文后，最終納入15篇RCT文獻(xiàn)，共1519例患者（試驗(yàn)組765例，對(duì)照組754例）。所有研究均為中文，15篇納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究納入的15篇RCT均對(duì)分組后患者的基線情況進(jìn)行了程度不同的報(bào)道，所有納入的臨床研究在治療前各組間患者的基本情況，如年齡、性別、發(fā)病時(shí)間及神經(jīng)功能缺損程度等基線資料基本匹配，具有可比性，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。納入的文獻(xiàn)Jadad評(píng)分均為1分，屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。所有文獻(xiàn)均未報(bào)道盲法、隱藏分組、退出或失訪情況，都未進(jìn)行意向性分析（ITT）。結(jié)合納入文獻(xiàn)的一般情況可以得知，上述文獻(xiàn)樣本量相對(duì)較大，部分提供了詳細(xì)基線資料及比較情況，部分文獻(xiàn)對(duì)不良事件有一定的描述；但文獻(xiàn)均未對(duì)隨機(jī)分組方法做詳細(xì)說明，未詳細(xì)描述隨機(jī)分配隱藏方案，對(duì)病例退出及失訪情況也無相關(guān)報(bào)道。

2.3

Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效比較的Meta分析結(jié)果納入的15篇文獻(xiàn)均報(bào)道了試驗(yàn)組和對(duì)照組治療ACI的臨床療效的試驗(yàn)結(jié)果，選取其中總有效率的數(shù)據(jù)作Meta分析（見圖1）。由圖1可知，15篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)P>O.05，I²<50%，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明研究具有同質(zhì)性，故合并分析可以采用固定效應(yīng)模型。上述研究的合并效應(yīng)量OR值4.59（95%CI為3.33～6.34），顯著性檢驗(yàn)Z=9.28，P

2.3.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果15篇文獻(xiàn)中共有11篇報(bào)道了神經(jīng)功能缺損評(píng)分計(jì)量數(shù)據(jù)的結(jié)果比較，其中7個(gè)RCT提供了詳細(xì)數(shù)據(jù)，并作Meta分析（見圖2）。7項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.31>0.05，I²<50%，表明研究具有同質(zhì)性，故合并分析可以采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并值為-3.80（95%CI為4.10～-3.49）。顯著性檢驗(yàn)Z=24.53，P<0.00001，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)結(jié)果可初步判定，奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI，對(duì)神經(jīng)功能缺損改善程度較對(duì)照組更顯著。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 15篇文獻(xiàn)中共有10篇提及奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI產(chǎn)生的不良反應(yīng)情況。兩組均未見明顯不良反應(yīng)，治療期間血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能均無明顯異常，僅治療組有1例出現(xiàn)惡心嘔吐，但癥狀輕微，并不影響療效、病程和住院時(shí)間等。兩組均未報(bào)道其他不良反應(yīng)，兩組患者治療期間在不良反應(yīng)發(fā)生方面無顯著差異。

2.3.4 血流變學(xué)指標(biāo)變化情況 15篇文獻(xiàn)中僅3篇提及奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液對(duì)血流變學(xué)指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組均較對(duì)照組更能改善血流變學(xué)指標(biāo)。

2.4 文獻(xiàn)偏倚檢測(cè)

Meta分析作為一種觀察性研究，難免存在混雜和偏倚。繪制倒漏斗圖（見圖3），發(fā)現(xiàn)圖形呈左右不顯著對(duì)稱的倒漏斗形，提示存在一定程度的發(fā)表偏倚。

3 討論

ACI為臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其急性期合理有效的治療對(duì)預(yù)后非常關(guān)鍵。本研究運(yùn)用Meta分析方法，針對(duì)奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的療效和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入15篇奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的RCT文獻(xiàn)。對(duì)臨床療效、神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果均顯示，經(jīng)奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療后，療效較對(duì)照組更顯著。共有10篇文獻(xiàn)對(duì)奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的不良反應(yīng)進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道，結(jié)果顯示，兩組在不良反應(yīng)發(fā)生方面無顯著性差異，不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微，提示奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的安全性也較好。

但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)還存在局限性。納入研究的RCT方法學(xué)質(zhì)量均不高，同時(shí)存在一定的選擇偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能性；試驗(yàn)組和對(duì)照組在藥物選擇、給藥劑量及頻次等方面不統(tǒng)一，影響評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性；檢索文種限定為中英文，存在發(fā)表偏倚等。因此本研究只能作為參考。在今后的研究中，還需要開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)循證研究，進(jìn)一步驗(yàn)證奧扎格雷鈉聯(lián)合川芎嗪注射液治療ACI的療效和安全性。