曹燦 王茜 王夢(mèng)蕾 曾抗 韓凱 熊浩 黎倩 楊磊 李莉

大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)頑固性血小板減少一例

曹燦 王茜 王夢(mèng)蕾 曾抗 韓凱 熊浩 黎倩 楊磊 李莉

患者女，40歲，全身水腫1個(gè)月?；颊哂?013年4月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)耳鳴不適伴聽(tīng)力下降，在外院診斷為左耳感音神經(jīng)性耳聾。給予糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物治療（具體不詳）后耳鳴悶塞感緩解出院。出院后逐漸出現(xiàn)顏面部輕度水腫，以眼部為主，進(jìn)行性加重，累積四肢，致行走不便。伴全身乏力、胸悶不適、腹脹、酸痛，以腎區(qū)疼痛為主，按壓時(shí)加重。院外超聲提示：雙腎結(jié)石。2013年6月入我院，以水腫查因收入心內(nèi)科。體檢：全身水腫，以雙下肢明顯；雙側(cè)腎區(qū)壓痛，右腎叩擊痛，余無(wú)特殊。輔助檢查：血常規(guī)血紅蛋白97g/L，血小板246×109/L。尿常規(guī)白細(xì)胞+++，紅細(xì)胞+。自身抗體定量：抗核抗體（ANA）34.64 U/ml（參考值：0～18 U/ml），抗 ds-DNA 抗體64.39 U/ml（參考值：0～24 U/ml），抗Sm抗體3.04 U/ml（參考值：0～ 20 U/ml）。體液免疫：補(bǔ)體 C3 120 mg/L（參考值：900～1 800 mg/L），補(bǔ)體 C4 20 mg/L（參考值：100 ～ 400 mg/L），總補(bǔ)體（CH50）1.3 U/ml（參考值：23～46 U/ml）。24 h尿蛋白1.33 g（參考值：0～0.14 g/24 h）。胸部CT：雙肺炎癥，以雙肺下葉為主；心包積液，雙側(cè)腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)；雙側(cè)胸腔積液，鄰近部分肺組織受壓膨脹不全。腹部彩超：肝內(nèi)囊性病變，右腎實(shí)質(zhì)鈣化灶，盆腔積液。頸Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)活檢：暫不支持淋巴瘤。骨髓穿刺涂片：粒系、紅系、巨核系形態(tài)未見(jiàn)異常。骨髓活檢：骨髓增生低下。根據(jù)臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果，診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），SLEDAI積分為18分，后轉(zhuǎn)入皮膚科。給予甲潑尼龍40 mg/d、利尿劑治療后，全身水腫、漿膜腔積液消失，ANA、抗 ds-DNA 抗體定量下降，C3、C4、CH50升高。但出現(xiàn)全身散在水皰，以頸部（圖1）、雙側(cè)腋下、腹股溝處分布較多，呈簇集性分布，皰壁緊張，皰液澄清，部分融合成大皰，伴有明顯瘙癢。無(wú)蝶形紅斑、盤(pán)狀紅斑、指端碎片狀出血等其他狼瘡皮膚損害。取皰液查單純皰疹病毒Ⅰ及ⅡDNA、水痘帶狀皰疹病毒DNA均陰性。皮損組織病理：表皮下水皰形成，皰內(nèi)可見(jiàn)液體，內(nèi)含紅細(xì)胞、纖維素和中性粒細(xì)胞，上皮下血管周?chē)⒃诼匝准?xì)胞浸潤(rùn)（圖2）；直接免疫熒光：IgG、IgA、IgM、C3 及補(bǔ)體 1q（C1q）線狀沉積于基底膜帶（BMZ），未見(jiàn)C4以及纖維蛋白（Fib）沉積。診斷為大皰性SLE（BSLE）。治療：甲潑尼龍加至60 mg/d，雷公藤多甙20 mg每日3次，沙利度胺50 mg每日2次。此后患者于外院行環(huán)磷酰胺（累積劑量6.4 g）及氨苯砜治療后水皰消失，2013年12月復(fù)查血常規(guī)未見(jiàn)異常。2014年1月，患者出現(xiàn)皮膚瘀斑，再次于我院就診。體檢：四肢散在出血點(diǎn)、瘀斑，壓之不退色?？谇火つた梢?jiàn)出血點(diǎn)、瘀斑。其余心肺查體未見(jiàn)特殊異常。輔助檢查：血常規(guī)白細(xì)胞9.88×109/L，淋巴細(xì)胞1.3×109/L，血紅蛋白115 g/L，血小板 6×109/L；ANA 12.22 U/ml，抗ds-DNA 抗體 24.09 U/ml，抗 Sm 抗體 1.35U/ml；C3470mg/L，C480mg/L，CH50 32.1 U/ml。24 h尿蛋白0.05 g。腹部超聲：盆腔少量積液。骨髓穿刺涂片：血小板形成不良，紅系增生明顯活躍，粒系成熟障礙。血小板特異性抗體7項(xiàng)（PAKPLUS）均陰性；血小板自身抗體6項(xiàng)（PAKAUTO）：血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa陽(yáng)性，GPⅠb/Ⅰx陽(yáng)性，GPⅠa/Ⅱa陽(yáng)性，余三項(xiàng)均陰性。綜合診斷為血小板減少癥（自身免疫性、藥物性）。

治療：治療分為兩個(gè)階段，第一階段針對(duì)BSLE（2013-07-08至2014-01-12）：甲潑尼龍60 mg/d靜脈滴注每日1次，口服雷公藤多甙20 mg每日3次靜脈滴注，沙利度胺50 mg每日2次。后因上述藥物治療療效欠佳，不能控制癥狀，于2013-07-30后停用雷公藤多甙、沙利度胺，加用氨苯砜50 mg口服日2次，環(huán)磷酰胺0.4 g/d靜脈滴注（每療程環(huán)磷酰胺劑量為0.8 g分2 d靜脈滴注；前3個(gè)療程間隔15 d，中間3個(gè)療程間隔20 d，后2個(gè)療程間隔30 d，共8個(gè)療程，總累積劑量6.4 g）；2013-12-02將氨苯砜減至50 mg/d口服，甲潑尼龍16 mg/d口服維持治療。期間給予護(hù)胃、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀支持治療。此階段治療后，患者全身水皰消失，狼瘡病情穩(wěn)定。第二階段針對(duì)血小板減少（2014-01-14至2014-02-12）：甲潑尼龍0.5 g/d靜脈滴注沖擊治療2個(gè)療程，每療程5～6 d；人免疫球蛋白治療2個(gè)療程，每療程5 d，第1個(gè)療程20 g/d靜脈滴注，第2個(gè)療程10 g/d靜脈滴注；重組人血小板生成素1.5萬(wàn)U/d皮下注射，治療2個(gè)療程，每療程7 d；口服環(huán)孢素150 mg每日2次（血藥濃度維持在141.4～167.8 μg/L），O型血小板輸注共3 U。期間給予護(hù)胃、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、利尿、護(hù)心、防止內(nèi)出血等支持治療。治療期間，血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)較大，最低值為1×109/L，最高值為181×109/L。甲潑尼龍減量至120 mg/d靜脈滴注，停用人免疫球蛋白及重組人血小板生成素后，血小板計(jì)數(shù)急劇下降，再次沖擊治療后，血小板計(jì)數(shù)緩慢回升。

［1］陳秋萍,王培光,楊雅驪,等.大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.臨床皮膚科雜志,2008,37（3）:174-176.

［2］劉江波,張學(xué)軍,王再興,等.大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者皮膚基底膜帶自身抗體的靶抗原定位研究［J］.中華皮膚科雜志,2000,33（6）:416-417.

［3］管秀好,林俊萍.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并線狀I(lǐng)gA大皰性皮病一例［J］.中華皮膚科雜志,2008,41（1）:50.

［4］Yell JA,Allen J,Wojnarowska F,et al.Bullous systemic lupus erythematosus:revised criteria for diagnosis ［J］.Br J Dermatol,1995,132（6）:921-928.

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.020

作者單位：510515廣州，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院皮膚科（曹燦、王茜、王夢(mèng)蕾、曾抗、韓凱、熊浩、李莉），病理科（楊磊）

李莉，Email：13318827908@126.com

圖1 患者頸部可見(jiàn)簇集性緊張性水皰，部分融合呈大皰

圖2 皮損組織病理檢查（HE×100） 表皮下水皰形成，皰內(nèi)可見(jiàn)液體，內(nèi)含紅細(xì)胞、纖維素和中性粒細(xì)胞，上皮下血管周?chē)⒃诼匝准?xì)胞浸潤(rùn)

2015-01-14）

（本文編輯：顏艷）

討論 SLE的水皰皮損主要有兩種類(lèi)型：BSLE和有水皰的 SLE［1］。BLSE 是 SLE 中較為少見(jiàn)的特殊類(lèi)型［2］。但一些少見(jiàn)的有水皰的SLE，如SLE合并線狀I(lǐng)gA大皰病在皮疹形態(tài)上較難與 BSLE 區(qū)分［3］。1995 年 Yell等［4］提出的 BSLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)沿用至今，建議符合以下3項(xiàng)條件即可診斷為BSLE：①符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，②確診SLE后并發(fā)表皮下水皰或大皰，③DIF或IIF檢查發(fā)現(xiàn)IgG和（或）IgM、IgA沉積或結(jié)合于BMZ。這3條診斷標(biāo)準(zhǔn)可以將BLSE與有水皰的SLE區(qū)分。本例患者符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以確診為BSLE。本例使用環(huán)磷酰胺、氨苯砜綜合治療取得良好療效，但隨后出現(xiàn)了嚴(yán)重的血小板減少，使用大劑量糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白、重組人血小板生成素、環(huán)孢素、血小板血制品等藥物聯(lián)合治療，療效一般，可能與兩方面因素有關(guān)：①隨著狼瘡病情發(fā)展，血液中產(chǎn)生血小板自身抗體，輸入的血小板均被破壞，需要用大劑量糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素抑制自身免疫，同時(shí)予人免疫球蛋白封閉抗體，藥物減量時(shí)就會(huì)出現(xiàn)血小板下降，但查ANA、抗dsDNA抗體下降，心包及胸腔積液消失，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，C3、C4、CH50升高，提示狼瘡病情好轉(zhuǎn)，不能完全以狼瘡活動(dòng)解釋；②接受環(huán)磷酰胺及氨苯砜治療前，患者骨穿涂片示三系正常，骨髓活檢示骨髓增生低下，接受了大量環(huán)磷酰胺及氨苯砜治療后，再次骨穿涂片示血小板形成不良，粒系成熟障礙，可能由于藥物加重或造成骨髓抑制，導(dǎo)致血小板下降。但本例患者未行抗心磷脂抗體篩查，不能完全排除抗心磷脂抗體綜合征?；颊叱鲈呵安檠Ｒ?guī)示血小板80×109/L，有所好轉(zhuǎn)，出院后就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，復(fù)查血常規(guī)提示血小板再次明顯下降，加用長(zhǎng)春新堿治療后效果亦不佳，隨后出院。