王政祿（天津市第一中心醫(yī)院病理科，天津 300192）

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1 概 述

藥物性肝損害（DILI）的發(fā)生率近年來不斷增加，其臨床表現及病理改變均無特征性，給臨床確診及鑒別診斷帶來了巨大挑戰(zhàn)。肝臟移植由于受移植肝臟的保存、患者的免疫及全身狀態(tài)等諸多因素的影響，導致肝移植受者生理功能降低，使藥物性肝損害的發(fā)生率較健康人群大幅度增高。因此，應重視肝移植術后DILI的發(fā)生，在診斷及鑒別診斷中應密切結合患者用藥史、臨床表現、生化指標及特征性病理改變進行綜合判定。

2 臨床特點

肝移植術后DILI臨床表現復雜多樣，絕大多數藥物均表現為不可預期性特點。多種藥物的聯合應用和程度不等的其他并發(fā)癥導致DILI的臨床表現復雜多樣，不具特異性。中草藥、化妝品及飲食等也可導致類似的肝損傷表現。

DILI在術后早期和晚期發(fā)生率相對較高?？拐婢?、細菌及病毒類藥物的使用常導致DILI發(fā)生。免疫抑制所致肝損害與藥物濃度密切相關,癥狀包括流感樣癥狀、關節(jié)酸痛、胃腸道反應、外周血嗜酸粒細胞增多。酶學變化以丙氨酸轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）或膽紅素升高為特點。ALT升高最為多見，病變以肝細胞損傷為主。ALP升高顯著時肝組織淤膽明顯。膽紅素升高顯著多見于病變嚴重的病例。各項酶學普遍升高時提示合并其他并發(fā)癥。

3 臨床診斷

① DILI依賴排除性診斷，縝密的調查研究和專家意見是診斷的金標準。診斷需要考慮多方面因素，包括生化損傷類型、藥物使用時間、損害恢復所需時間、患者年齡、其他病因和藥物的排除、先前可疑藥物的病理損傷和藥物陽性激發(fā)試驗的報道。② 實驗室檢查，基于ALT/ALP的比值（R），可將藥物性損傷分為肝細胞型（R＞5）、膽汁淤積型（R＜2）和混合型（2＜R＜5）。生化損傷模式對于組織學損傷程度的預測較差。③ DILI臨床評價系統（見表1）。

4 病理學在DILI診斷中的作用

① DILI能引起所有非DILI引起的肝損害類型，但是每種藥都有相對局限固定的損傷范圍。② 損傷類型的確定對于指示可疑藥物或排除藥物是很重要的。③ 區(qū)分病理的損傷類型，然后與已經報道過DILI引起的損害類型相對比，以發(fā)現可疑藥物，并排除不可能導致這種特殊損害類型的疾病。④ 損傷類型的區(qū)分或膽管完整性的評價只能通過活檢，并且這些特征對于預后有一定的預測意義。⑤ 提示損傷發(fā)生的機制包括：急性或慢性肝炎損害類型可提示自身免疫的可能性；肉芽組織和嗜酸粒細胞提示過敏性肝??；區(qū)帶狀壞死提示代謝毒物損傷；脂肪空泡提示線粒體的損傷。

5 DILI的臨床及病理特點（見表2）

6 肝移植術后DILI的病理表現

6.1 肝細胞水樣變性：① 藥物經位于腺泡Ⅲ區(qū)的肝細胞內細胞色素P450酶系統的作用下代謝轉化為親電子基、自由基等毒性代謝產物而引起的肝細胞損害；② 腺泡Ⅲ區(qū)的肝細胞位于肝臟血流的下游，本身功能相對較低，因此，肝細胞變性多見于此區(qū)帶；③ 直接肝毒性藥物引起腺泡Ⅰ區(qū)肝細胞損傷。

6.2 肝細胞脂肪變性：① 由毒性代謝產物損傷線粒體并抑制脂肪酸β-氧化和ATP合成導致；② 脂肪變性的出現在藥物性肝損害的診斷及鑒別中有重要價值；③ 移植術后大劑量使用糖皮質激素可引起大泡性脂肪變性。

6.3 膽汁淤積：① 藥物的代謝產物干擾膽汁分泌和合成功能，并抑制膽管膜的轉移性多肽載體而導致淤膽；② 淤膽程度與DILI程度成正比，但與組織內炎癥反應及壞死程度無相關性且位置不定，這是與非藥物因素導致膽汁淤積的主要區(qū)別。

表1 DILI臨床評價系統

表2 DILI的臨床及病理特點

6.4 肝細胞凋亡、壞死：① 毒性代謝產物的大量生成和長期作用以及細胞因子和其相關受體的影響；② 肝細胞壞死后引起以分葉核白細胞為主的炎細胞浸潤，是機體對壞死的正常生理反應。

6.5 肝竇擴張、淤血：① 藥物可損傷血管內皮，從而導致肝竇的擴張、淤血引起肝細胞缺血性損傷；② 藥物可引起血管壁纖維化；③ 抗腫瘤類藥物引起的肝損害多以此類病變?yōu)橹?，并伴有嚴重的臨床表現。

6.6 嗜酸粒細胞浸潤：藥物誘發(fā)機體的變態(tài)反應不僅可以增加外周血嗜酸粒細胞的數量，肝實質內也可出現嗜酸粒細胞的浸潤。應與急性排斥反應、膽道并發(fā)癥、寄生蟲感染等相鑒別。

6.7 肉芽腫形成：① 移植后由于免疫抑制劑的使用，導致藥物引起肉芽腫較小、形態(tài)不典型；② 移植術后由于用藥種類局限，引起肉芽腫發(fā)生率較低。

6.8 其他：① 結節(jié)性再生性增生；② 局灶性結節(jié)性增生；③ 硬化性膽管炎。

6.9 病理診斷中的鑒別診斷包括：① 保存/灌注性損傷 ；② 急性排斥反應 ；③ 膽道并發(fā)癥 ；④ 流出道梗阻；⑤ 巨細胞感染；⑥ 肝炎病毒感染；⑦ 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）復發(fā)。

7 總 結

肝移植術后DILI發(fā)生率較高，臨床癥狀不典型，診斷時應仔細了解患者藥物接觸史。常見藥物性肝損害的病理表現包括肝細胞變性和膽汁淤積。肝細胞壞死、肝竇擴張/淤血、嗜酸粒細胞浸潤及肉芽腫形成均有提示意義。臨床考慮DILI時應及時行肝穿刺活檢病理檢查以明確診斷，了解損傷程度。病理診斷應避免過診及漏診，確診可能是排除性診斷。