金杭丹，戴佳亮，徐衛(wèi)國

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

氟化工

1，1，1-三氟-2-丁酮的合成與應(yīng)用

金杭丹，戴佳亮，徐衛(wèi)國

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

總結(jié)了1,1,1-三氟-2-丁酮的制備方法，及其在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域中的應(yīng)用。

1,1,1-三氟-2-丁酮；制備；應(yīng)用；醫(yī)藥；農(nóng)藥

0 前言

1，1，1-三氟-2-丁酮，英文名1，1，1-trifluoro-2-butanone，CAS號381-88-4，分子式C4H5F3O，分子量126.08，沸點50℃～51℃，密度0.929 g/mL（25℃）。以下簡稱三氟丁酮。三氟丁酮由于羰基的存在，使其具有較高的活性，可用于合成各類含三氟甲基的吡咯、吡唑、三唑、氨基酸等，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和其它工業(yè)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。其結(jié)構(gòu)如下所示：

1 制備

1964年，英國伯明翰大學(xué)的Burdon等人［1］報道了一種制備1，1，1-三氟-2-丁酮的方法：將金屬鈉置于反應(yīng)器中，加入三氟乙酸乙醋和丙酸乙醋，冷卻后，加入乙醚稀釋，回流48 h。除去溶劑，乙醚溶解，以15%硫酸洗滌，萃取、精餾得到γ，γ， γ-三氟甲基-α-甲基乙酸乙酸乙醋。加入30% H2SO4回流28 h（Scheme_1）。用二正丁基醚的水溶液萃取，精餾得到1，1，1-三氟-2-丁酮。

1995年，華中理工大學(xué)的龔躍法等人［2］在反應(yīng)器中加入無水四氫呋喃、金屬鋰，滴加三氟乙酸，冷卻后依次加入金屬鎂屑和溴乙烷，回流0.25 h，反應(yīng)完畢，稀鹽酸水溶液酸化，乙醚萃取，得到目標產(chǎn)物三氟丁酮（Scheme_2），收率為55%。

2008年，日本住友化學(xué)的Miyazaki等人［3］涉及的制備三氟丁酮的路線：在-78℃冷卻下，向溴乙烷、鎂和乙醚制備的乙基溴化鎂溶液中滴加三氟乙酸乙醋。在此溫度下攪拌1 h，升至室溫，加入10%鹽酸，乙醚萃取，得到三氟丁酮的乙醚溶液（Scheme_2）。

Scheme_1

2011年，旭硝子公司的Ogawa等人［4］報道了一種烷基酮的制備方法，制備三氟丁酮的路線參照Scheme_2。鎂加入環(huán)戊基甲醚中，滴加溴乙烷的環(huán)戊基甲醚溶液，冷卻后滴加三氟乙酸乙醋的環(huán)戊基甲醚溶液，待反應(yīng)停止放熱，滴加水和鹽酸，萃取有機相，色譜分析，含三氟丁酮72%，精餾得到產(chǎn)品三氟丁酮，收率為55%。

2013年，巨化集團的胡正等人［5］公開了一種三氟丁酮的制備方法。將三氟乙酸鈉、鎂屑、溶劑2-甲基四氫呋喃加入反應(yīng)器中，加熱到40℃后，滴加溴乙烷和2-甲基四氫呋喃，滴加完畢，升溫至50℃，反應(yīng)2 h。鹽酸酸化，萃取有機相，精餾得到三氟丁酮，收率為67%，純度為99%（Scheme_2）。

scheme_2

2013年，浙江大學(xué)的Cheng等人［6］涉及的制備三氟丁酮的方法為（反應(yīng)路線見Scheme_3）：N，O-二甲基經(jīng)胺鹽酸鹽溶于二氯甲烷中，0℃下，加入三氟乙酸醉和吡陡，攪拌1 h，鹽酸水洗，得2，2，2-三氟甲基-N-甲氧基-N-甲基乙酸胺，純度為90%，收率為80%。2，2，2-三氟甲基-N-甲氧基-N-甲基乙酸胺，在THF中滴加溴乙烷的格氏試劑溶液。0℃下反應(yīng)30 min，氯化銨水溶液淬滅，萃取濃縮得三氟丁酮純度為95%，收率為70%。

scheme_3

2 應(yīng)用

2.1 制備醫(yī)藥中間體

2.1.1 制備呼吸系統(tǒng)藥物

5-LO是生物體內(nèi)一種重要的雙加氧酶，可以將花生四烯酸兩步催化氧化和脫水，并在5-脂肪氧化酶激活蛋白（FLAP）存在下生成重要的炎癥介質(zhì)白細胞三烯，其涉及諸多的生物作用，如平滑肌收縮、白細胞激活、細胞因子和粘液分泌等，在許多疾病中發(fā)揮著重要作用。

2004年，加拿大默克福羅斯特（Merck Frosst）制藥公司的Gareau等人［7］以三氟丁酮合成噻唑硫代香豆素化合物（1），可抑制白三烯生物合成的5-LO抑制劑。二異丙基乙胺、正丁基鋰、2-巰基噻唑的THF溶液中添加三氟丁酮，于-78℃下攪拌3 h，柱層析得目標產(chǎn)物（1a），再與香豆素衍生物在碳酸鉀和NMP作用下得到具有5-LO抑制活性的噻唑硫代香豆素化合物（1），路線見Scheme_4。

Scheme_4

為尋求治療哮喘的藥物，2012年，該公司的Ouellet等人［8］在先前Grimm等人［9］以三氟丁酮制備各類三唑衍生物（以三氟丁酮制備3-三氟甲基-3-經(jīng)基-己炔再與疊氮基環(huán)合成三唑）的基礎(chǔ)上，通過9步合成了具有5-LO抑制效果的化合物（2）。首先以2-甲基苯酚和3-氟苯甲酸為原料，以Pechmann縮合形成香豆素核心（2c）。最后的三唑基團則是通過特定選擇的銅催化香豆素（2c）和手性炔烴（2b）［3+2］環(huán)加成得到產(chǎn)物（2），9步收率27%，其中手性炔烴（2b）是由三氟丁酮為原料合成，路線見Scheme_5。

scheme_5

2007年，美國Amira Pharmaceuticals公司的Hutchinson等人［10］制備了含有三環(huán)的化合物，類似結(jié)構(gòu)見（3），抑制5-脂肪氧合酶（5-LO）的活性，用于治療白細胞三烯介導(dǎo)的呼吸系統(tǒng)和心血管疾病等。三氟丁酮可與噻唑-2-硫醇制備得到中間體（3a）。（3a）可與（3b）得到具有5-LO抑制活性的三環(huán)化合物（3），具體路線見Scheme_6（其中R1可為H或N，R2可為H或苯基）。

scheme_6

2010至2011年間，加拿大Merck Frosst制藥公司的Li等人［11］和美國Amira Pharmaceuticals公司的Roppe等人［12-13］分別制備了類似的三唑衍生物，如以三氟丁酮為原料合成的三唑（4），可以抑制5-LO的活性，治療呼吸系統(tǒng)、心血管疾病和其他白細胞三烯依賴及介導(dǎo)的疾病。三唑（4）的合成路線見Scheme_7，其中R可以為異丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、吡陡基、含氟芳基等；腈基也可以水解為酸胺基，苯并噻吩基也可以為吲哚基。且Li等人經(jīng)過廣泛的SAR研究該系列三唑衍生物，發(fā)現(xiàn)R為對氟苯基，氰基為酸胺基時的三唑衍生物MK-5286（結(jié)構(gòu)如下所示），對5-LO的選擇性和抑制能力最優(yōu)。

Scheme_7

2.1.2 制備神經(jīng)系統(tǒng)藥物

磷酸二醋酶9A（PDE9A）的抑制是尋找治療CNS疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┗蚱渌X神經(jīng)退化引起的認知障礙的可行途徑之一。2011年，德國勃林格殷格翰公司的Dorner-Ciossek等人［14-15］制備了一種吡唑并［3，4-D］嘧陡酮衍生物，為PDE9A抑制劑，可治療與直覺、注意力、學(xué)習(xí)力或記憶力不足等相關(guān)病癥。三氟丁酮可用于合成該系列的吡唑并［3，4-D］嘧陡酮衍生物（5），路線見Scheme_8。

Scheme_8

2013年，美國默沙東的Bungard等人［16］發(fā)明了一類喹啉甲酸胺和喹啉甲腈衍生物，為促進谷氨酸受體2（mGluR2）調(diào)節(jié)劑。mGluR2在皮層和海馬中普遍存在，并調(diào)節(jié)大腦的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸在關(guān)鍵神經(jīng)突觸的釋放。本類喹啉甲酸胺（腈）用作非競爭性的mGluR2拮抗劑或mGluR2的負變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可治療如阿爾茨海默氏病、認知損害、精神分裂癥、睡眠障礙等多種常見神經(jīng)變性疾病。三氟丁酮可合成喹啉甲腈（6c）和喹啉甲酸胺（6d），路線見Scheme_9。

scheme_9

2.1.3 制備激素類藥物

2005年，美國克必成公司的Turnbull等人［17］合成了一種苯胺氨基酸類化合物，屬于非甾體類化合物，是雄激素、糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)劑，可治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、乳腺癌、子宮癌、抑郁、主動脈平滑肌細胞增殖等相關(guān)疾病。Scheme_10是三氟丁酮合成其中一種苯胺氨基酸類化合物（7）的路線。首先在4-氨基-2-三氟甲基氰苯（7a）與氰基硼氫化鈉中滴加三氟丁酮，反應(yīng)41 h加入碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)，重結(jié)晶得（7b）。（7b）可與烯丙基溴在NaH作用下生成（7c），再依次經(jīng)OsO4、亞氯酸鈉、氨水作用得到目標產(chǎn)物（7）。

scheme_10

2006年，美國Ligand Pharm公司的Pedram等人［18］制備了一種吡咯異喹啉衍生物，可調(diào)節(jié)雄激素受體的活性，預(yù)防和治療雄激素受體介導(dǎo)的疾病，如痤瘡、消耗性疾病、多毛癥、性腺功能減退癥、骨質(zhì)疏松等。三氟丁酮可合成吡咯異喹啉衍生物（8），具體路線見Scheme_11。原料（8a）是由6-氨基-4-氯喹啉-2-酮與亞硝酸鈉在濃鹽酸中制備得到。在（8a）的粗制品中再加入三氟丁酮，以乙醇為溶劑，回流2 h，冷卻后過濾，再將沉淀以色譜法分離區(qū)域異構(gòu)體得到目標產(chǎn)物吡咯異喹啉衍生物（8）。

scheme_11

2.1.4 制備蛋白激酶抑制藥物

2006年，英國Astex Therapeutics的Berdini等人［19］發(fā)明了一種吡唑和咪唑為核心的化合物（主要結(jié)構(gòu)如9所示），抑制或調(diào)節(jié)細胞周期蛋白依賴激酶（CDK）、糖原合酶激酶（GSK）和極光激酶的活性，有效于治療癌癥、病毒感染、慢性炎性疾病等。三氟丁酮可用于合成（9），路線見Scheme_12。首先以三氟丁酮合成3，3-二溴丁酮，收率32%。3，3-二溴丁酮和9a在甲醇氨中生成（9b）。（9b）可經(jīng)鹽酸脫去BOC基后與羧酸（9d）酸胺化，得到具有蛋白激酶抑制活性的（9）。其中羧酸（9d）可更換為其余芳基、烷基羧酸，酸胺化后得到的產(chǎn)物同樣具有蛋白激酶抑制活性。

Scheme_12

2006年，加拿大Merck Frosst公司的Gauthier等人［20］制備了一組縮氨酸腈類化合物，可抑制組織蛋白酶K、L、S和B活性。特別可作為蛋白酶K抑制劑，降低骨吸收，治療骨質(zhì)疏松癥、Paget's病、牙齒損害、骨折等。三氟丁酮可合成縮氨酸腈（10），路線見Scheme_13。

scheme_13

2.1.5 制備其他類型藥物

2006年，上海大學(xué)的姜滬等人［21］制備了一種含氟米氏酸衍生物，米氏酸基本結(jié)構(gòu)為1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮，在一定條件下可生成活潑的中間體和米氏酸負碳離子、米氏酸卡賓和各式烯酮等，可合成藥物中間體，還可應(yīng)用于染料和香料。Scheme_14為三氟丁酮合成米氏酸衍生物2-三氟甲基-2-乙基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮（11）的路線。

Scheme_14

2007年，美國雅培的Dart等人［22］制備了一類亞胺噻唑衍生物，作為大麻素受體的配體，可用于治療疼痛，特別是傷害和神經(jīng)病痛的新型CB2受體調(diào)節(jié)劑。研究表明，CB2受體配體具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎癥性能。三氟丁酮可合成該類亞胺噻唑衍生物（12），路線見Scheme_15。

Scheme_15

2013年，新加坡南洋理工大學(xué)的Chen等人［23］以N-雜環(huán)碳烯（NHC）作為有機催化劑，合成了一種雜環(huán)醛，并含有吲哚、苯并呋喃或苯并噻吩等。首先以NHC催化活化2-甲基吲哚-3-甲醛，再與三氟甲基酮或吲哚酮經(jīng)［4+2］環(huán)加成形成包含4元碳或螺環(huán)的多環(huán)內(nèi)醋。此類化合物有著很好的生物活性，如抗HIV的依法韋侖，神經(jīng)激肽1受體抑制劑CJ-17493和抗瘧疾的NITD609。如三氟丁酮可在Cs2CO3、（13b）和（13c）的催化下，與2-甲基吲哚-3-甲醛（13a）環(huán)加成得到目標產(chǎn)物（13），見Scheme_16，收率為57%，ee 73%。

scheme_16

2014年，瑞士羅氏（Roche）公司的Buettelmann等人［24］發(fā)明了一類非環(huán)化的口惡二唑-噻吩酸胺化合物，類似結(jié)構(gòu)見（14），可作為脂肪酸結(jié)合蛋白4和5（FABP 4/5）的抑制劑，治療和預(yù)防Ⅱ型糖尿病、動脈粥樣硬化、慢性腎病及癌癥。三氟丁酮與（3-環(huán)丙基-1，2，4-口惡二唑-5-基）乙腈（14a）制備得到（14b），與1-環(huán)戊烯-1，2-二酸醉酸胺化得目標產(chǎn)物口惡二唑-噻吩酸胺（14）。路線見Scheme_17

2.2 制備農(nóng)藥中間體

scheme_17

2008年，日本住友化學(xué)的Miyazaki等人［3］發(fā)明了一種含氟有機硫化合物，對有害節(jié)肢動物具有優(yōu)良防治效果，可用于作物植被，而不會對作物造成藥物傷害。三氟丁酮可合成含氟硫化合物（15），具體路線見Scheme_18。膦酸基乙酸三乙醋和三氟丁酮得到3-三氟甲基-2-戊烯酸乙醋（15a）。（15a）于Pd/C催化下加氫后，經(jīng)H4AlLi還原醋基形成3-三氟甲基-1-戊醇（15b），與對甲基苯磺酸氯反應(yīng)得到對甲苯磺酸（3-三氟甲基-1-戊）醋（15c）?？梢来闻c三氟丙基磺酸基乙酸甲醋、N-氯代琥珀酸亞胺反應(yīng)得到具有殺蟲藥效的含氟硫化合物（15）。其中含氟硫化合物（15）的酸胺基也可脫水成氰基，同樣具有除蟲藥效。

scheme_18

2011年，日本Nihon Nohyaku公司Shigenari等人［25］提供了一種制備1，3-口惡嗪-2-酮衍生物（如16結(jié)構(gòu)）的方法，其可作為除草劑的有效成分，三氟丁酮為原料合成1，3-口惡嗪-2-酮衍生物（16）的具體合成路線見Scheme_19。

scheme_19

2.3 其他應(yīng)用

2005年，德國亞琛工業(yè)大學(xué)的Enders等人［26］合成了各類3-取代基的4，4，4-三氟-2-甲酸氨基-2-丁烯酸乙醋，可用于合成脫氫氨基酸前體：β-三氟甲基取代氨基酸的合成。三氟丁酮可合成3-乙基-4，4，4-三氟-2-甲酸氨基-2-丁烯酸乙醋（17），收率為89%，如Scheme_20所示。

scheme_20

氟化氨基酸與其碳氫結(jié)構(gòu)相比有著更高的疏水性，可用作藥物輸送產(chǎn)生穩(wěn)定的脂質(zhì)體或設(shè)計活性強的藥物分子。2003年，加州理工學(xué)院的Wang等人［27］合成了一類三氟甲基異亮氨酸，能替代異亮氨酸缺陷的大腸桿菌中大部分亮氨酸片段。三氟丁酮可合成D，L-2-氨基-3-三氟甲基戊酸（18），路線見Scheme_21。乙氧甲酸基亞甲基三苯基膦和三氟丁酮得到3-三氟甲基-2-戊酸（18a），收率70%。再在疊氮化鈉下生成（18b），加氫將疊氮基還原成氨基，水解得到目標產(chǎn)物D，L-2-氨基-3-三氟甲基戊酸（18）。

Scheme_21

3 展望

三氟丁酮應(yīng)用廣泛，可合成各類含三氟甲基的吡咯、吡唑、三唑、氨基酸等，用于合成呼吸系統(tǒng)疾病藥物、神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物、激素調(diào)節(jié)劑、蛋白激酶抑制劑等，還可合成殺蟲劑、除草劑等農(nóng)藥，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、生物和其它工業(yè)化學(xué)品合成中有著廣泛的應(yīng)用。

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Synthesis and Application of 1,1,1-Trifluoro-2-butanone

JIN Hang-dan,DAI Jia-liang,XU Wei-guo
(Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.，Ltd.，Hangzhou，Zhejiang 310023，China)

It was basically summarized the synthesis of 1，1，1-trifluoro-2-butanone，and its application in medication，pesticide and other spheres.

1，1，1-trifluoro-2-butanone;preparation;application;medication;pesticide

1006-4184（2015）7-0001-09

2015-05-13

金杭丹（1990-），女，浙江人，助理工程師，學(xué)士學(xué)位，從事含氟精細化學(xué)品的研究開發(fā)工作。E-mail：jinhangdan@sinochem.com。