徐衛(wèi)國，張建君

（浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023）

3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯，英文名：ethyl 2 -hydroxy -3,3,3 -trifluoropropanoate，CAS 號：94726-00-8，分子式：C5H7F3O3，分子量：172.1，熔點：40 ℃～41 ℃。其結(jié)構(gòu)式見Scheme 1。

Scheme 1 3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯的結(jié)構(gòu)

1 制備方法

1.1 以3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯為原料

向100 mL 圓底燒瓶中加入3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(5.0 g，29.4 mmol)、乙醚(50 mL)。將混合物冷卻至0 ℃，分批加入NaBH4（559 mg，14.8 mmol）。所得溶液在室溫下攪拌1 h 并用水（20 mL）稀釋。將混合物用二氯甲烷（3×50 mL）萃取，并將有機層合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，得到4.20 g 無色3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯，收率為83%。合成路線見Scheme 2[1]。

Scheme 2

1.2 以1,1-二氯-3,3,3-三氟丙酮三水合物為原料

將1235 g(1 mol)1,1-二氯-3,3,3-三氟丙酮三水合物滴加至533 g(4 mol)質(zhì)量濃度為30%的氫氧化鈉水溶液中，滴加時間為2.5 h，溫度控制在25 ℃以內(nèi)。保溫反應(yīng)1 h 后，將溫度控制在25 ℃，慢慢加入197 g(2 mol)質(zhì)量濃度為37%的鹽酸水溶液，然后在室溫下加入180 mL 水溶解沉淀的氯化鈉。反應(yīng)液用500 mL 乙酸乙酯萃取2 次，合并的有機相用500 mL 飽和鹽水洗滌，經(jīng)濃縮、減壓干燥，得到3,3,3-三氟-2-羥基丙酸粗品163 g，經(jīng)1H NMR 檢測，粗品中3,3,3-三氟-2-羥基丙酸的含量為81.5%，收率為92%。

將上述得到的3,3,3-三氟-2-羥基丙酸粗品2.84 g(16.07 mmol)、98%硫酸19.6 mg(0.20 mmol)和20 mL 乙醇混合物，回流反應(yīng)43 h。反應(yīng)液經(jīng)減壓蒸餾(52 ℃，3500 Pa)，得到1.87 g 白色針狀結(jié)晶的3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯，收率為68%。合成路線見Scheme 3[2]。

Scheme 3

2 應(yīng)用

2.1 制備3,3,3-三氟丙酮酸半縮酮

Jones 等[1]用質(zhì)量百分比為21%以上的次氯酸鈉或次氯酸鈣氧化3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯，得到3,3,3-三氟丙酮酸乙酯的水合物與乙醇發(fā)生反應(yīng)，獲得3,3,3-三氟丙酮酸半縮酮。合成路線見Scheme 4。

Scheme 4

向58 mL 乙腈中加入3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯10 g(58 mmol)，并使其溶解。然后加入次氯酸鈉五水合物11 g(67 mmol)，在20 ℃下攪拌30 min。通過19F NMR 分析反應(yīng)產(chǎn)物，3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯的轉(zhuǎn)化率為100%，3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物的選擇性為98%。向反應(yīng)產(chǎn)物中加入硫代硫酸鈉五水合物0.38 g（1.5 mmol），并進行攪拌，將殘留的氧化劑進行淬滅。添加碳酸氫鈉0.33 g(3.9 mmol)和硫酸鈉10 g（70 mmol），并進行攪拌，通過過濾去除固體成分。通過基于19F NMR 的內(nèi)標法(內(nèi)標物：α,α,α-三氟甲苯)對濾液進行定量時，3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物包含56 mmol(定量收率為97%)。通過濾液的簡單蒸餾(48 ℃，0.5 kPa)，得到7.6 g 3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物，收率為69%。

向25 g(540 mmol)乙醇中添加3,3,3-三氟丙酮酸乙酯水合物5.0 g（27 mmol），在室溫下攪拌2 d。通過反應(yīng)物料的簡單蒸餾(44 ℃，1.5 kPa)，得到3,3,3-三氟丙酮酸乙酯半縮酮3.9 g，收率為70%，經(jīng)19F NMR 分析，純度為98%。

2.2 制備2-羥基-3,3,3-三氟丙醇

首先，將1.87 g(10.87 mmol)呈白色針狀晶體的3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯溶解于20 mL 乙醇中，然后在冰冷卻下加入0.41 g（10.84 mmol）硼氫化鈉，并在室溫下攪拌12 h，加入10 mL 10 wt%鹽酸水溶液終止反應(yīng)，隨后加入5 mL 水以溶解未溶解的物質(zhì)。將得到的溶液用20 mL 乙醚萃取2 次，合并的有機層用10 mL 飽和鹽水洗滌1 次。將所得到的有機層用無水硫酸鈉干燥、濃縮，并在真空下干燥，得到有機物的粗產(chǎn)品，用1H NMR 檢測到一個五元環(huán)的環(huán)狀化合物2-乙氧基-4-(三氟甲基)-1,3,2-二氧硼戊環(huán)。

向上述得到的有機物中加入10 mL 甲醇和10 mL 10 wt%硫酸水溶液，在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)24 h。除去甲醇后的殘留物溶解于20 mL 水中，用乙醚萃?。?×20 mL），合并的有機層經(jīng)干燥、濃縮、減壓蒸餾得到1.12 g 目標產(chǎn)物2-羥基-3,3,3-三氟丙醇，收率為79%。合成路線見Scheme 5[2]。

Scheme 5

2.3 制備吡咯并吡咯氨基甲酸酯化合物

2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲?；?乙基-5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯用來治療實體瘤癌癥、肥胖癥、唐氏綜合癥、阿爾茨海默病或疼痛等醫(yī)學病癥。

向25 mL 圓底燒瓶中加入3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯（74.0 mg，0.430 mmol），三光氣（43.0 mg，0.145 mmol）和二氯甲烷（5 mL），滴加三乙胺(131 mg，1.29 mmol)溶液，將混合物在室溫下攪拌2 h，加入2-[二(4-氯苯基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(150 mg，0.432 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h 并用20 mL H2O 稀釋?；旌衔镉枚燃淄?3×20 mL)萃取。將有機層合并，用3×10 mL 水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(體積比為1:5)層析，得到100 mg 無色油狀物2-([5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯，收率為36%。

向25 mL 圓底燒瓶中加入2-([5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]羰基氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(100 mg，0.183 mmol)、四氫呋喃(5 mL)和甲胺(在四氫呋喃中2 mol/L，0.90 mL，1.80 mmol)，在室溫下攪拌24 h，將所得混合物在減壓下濃縮，粗產(chǎn)物(125 mg)用高效液相色譜純化，得到27.1 mg 目標化合物2,2,2-三氟-1-(甲基氨基甲?；?乙基-5-[二(4-氯苯基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸酯為白色固體，收率為28%。合成路線見Scheme 6[1]。

Scheme 6

2.4 制備雙氫青蒿素衍生物

雙氫青蒿素衍生物是一種有效的治療耐多藥惡性瘧原蟲的抗瘧疾藥物，有如下兩種制作方法。

方法一：將二氫青蒿素(1a)(DHA，500 mg，1.8 mmol)、三甲基氯硅烷(TMSCl，1.25mL，9.8 mmol)和3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(1.2 g，7 mmol)混合后反應(yīng)5 h，經(jīng)后處理，得到125 mg 雙氫青蒿素衍生物(1)，收率為25%。

方法二：將DHA(1a)(300 mg，1.05 mmol)、三苯基磷(PPh3，549 mg，2.16 mmol)、3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯(363 mg，2.16 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.18 mL，2.16 mmol)混合后反應(yīng)，經(jīng)后處理，得到58 mg 雙氫青蒿素衍生物(1)，收率為12%。合成路線見Scheme 7[3]。

Scheme 7

2.5 制備三氟甲基環(huán)氧乙烷

將7.1 g (99.0 mmol) 3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯溶解于300 mL CH2Cl2和18.0 mL (0.20 mol)3,4-二氫-2H-吡喃(DHP)和對甲苯磺酸吡啶中。在攪拌下反應(yīng)5 h 后，經(jīng)19F NMR 檢測，反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)溶液倒入400 mL 乙醚中，用飽和NaHCO3、氯化鈉溶液依次洗滌，蒸出殘余的DHP，得到23.6 g 化合物2a，收率為93%?；衔?a 經(jīng)氫化鋁鋰還原后得到相應(yīng)的醇化合物(2b)，再與甲烷磺酰氯生成化合物2c，最后在乙二醇溶液中，乙二醇鈉作用下環(huán)合得到目標產(chǎn)物三氟甲基環(huán)氧乙烷(2)。合成路線見Scheme 8[4]。

Scheme 8

2.6 制備1-羥基-2,2,2-三氟乙基烷基酮

在裝有回流冷凝器、溫度計、攪拌裝置和滴液漏斗的四口反應(yīng)瓶中，加入含有17.2 g（100 mmol）3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯的乙醚溶液500 mL，劇烈攪拌下，冷卻至-78 ℃，滴加含有37.8 g（200 mmol）正己基溴化鎂的乙醚溶液500 mL，滴加時間為100 min。加料完畢，于-78 ℃下反應(yīng)2 h，室溫下反應(yīng)1 h。室溫下，于30 min 內(nèi)加入200 mL 2 mol/L 的鹽酸，加畢，繼續(xù)反應(yīng)30 min。得到的反應(yīng)液用乙醚萃取，萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，脫溶，得到像糖漿一樣的殘留物，最后經(jīng)柱層析，得到無色透明液體1-羥基-2,2,2-三氟乙基正己酮12.7 g (60 mmol)，收率為60% 。合成路線見Scheme 9[5]。

Scheme 9

3 展望

制備3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯的原料3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯和1,1-二氯-3,3,3-三氟丙酮三水合物價格十分昂貴，不易得到。以3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯為原料的制備路線并不環(huán)保，若能用催化加氫的方法對其進行選擇性的還原，對今后的工業(yè)化生產(chǎn)有積極的意義。

目前關(guān)于3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯的應(yīng)用報道較少，因此如何利用3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯產(chǎn)品中活性的羥基和羰基，拓展其應(yīng)用值得進一步研究。