林韋康

（宿遷市科萊博生物化學(xué)有限公司，江蘇 宿遷 223800）

偏頭痛是一種以嚴(yán)重頭痛為特征的偶發(fā)性疾病，全球偏頭痛患者超過(guò)10 億人[1]，被列為全球第六大致殘?jiān)騕2]，也是導(dǎo)致世界上50 歲以下人群因殘疾而失去工作的主要原因之一[3]。偏頭痛雖然是全球第三大常見(jiàn)疾病，但人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究卻少之又少[4]。目前該病癥的治療方案通常分為兩種：預(yù)防性治療和急性治療。預(yù)防性治療通過(guò)用藥降低發(fā)作頻次或疼痛程度，如瑞瑪奈珠單抗（Fremanezumab）作為一種選擇性靶向降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的人源化單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于成人偏頭痛的預(yù)防性治療[5]；急性治療通過(guò)用藥緩解發(fā)作時(shí)疼痛癥狀造成的不適，如CGRP 拮抗劑在偏頭痛急性治療中已顯示出巨大的應(yīng)用前景[6]。偏頭痛是一種反復(fù)發(fā)作的單側(cè)頭痛為特征的嚴(yán)重疼痛狀態(tài)[7]，發(fā)作時(shí)病人痛不欲生，目前市場(chǎng)上既能用作預(yù)防又能用作急性治療該疾病的藥物僅有瑞美吉泮[8]。

有研究表明，偏頭痛過(guò)程中CGRP 含量會(huì)顯著提高，故CGRP 是偏頭痛的生物標(biāo)志物及促進(jìn)因子[9-12]，要想治療偏頭痛，要么阻止CGRP 的合成和釋放，要么降低CGRP 釋放后的濃度，要么阻止釋放出的CGRP 激活其受體[13]。而瑞美吉泮作為一種選擇性的、競(jìng)爭(zhēng)性的口服CGRP 拮抗劑，能夠迅速發(fā)揮、有效阻止CGRP 的受體被激活，進(jìn)而起到緩解偏頭痛的效用[14]。

瑞美吉泮（Rimegepant），也稱BMS-927711，其顯著特點(diǎn)是耐受性與安慰劑相當(dāng)[15]，劑型服用方便，不良反應(yīng)少[16]，不會(huì)引起血管收縮，安全性和耐受性較好[17]，可用于孕婦治療[18]，其分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

圖1 瑞美吉泮分子結(jié)構(gòu)式

由圖1 可知，瑞美吉泮分子結(jié)構(gòu)中含有一含氟手性片段(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇，分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

圖2 瑞美吉泮的含氟手性片段分子結(jié)構(gòu)式

圖2 所示的化合物，共含有3 個(gè)手性中心，化學(xué)合成難度較大，Ma 等[19]報(bào)道可以用轉(zhuǎn)氨酶為生物催化劑將(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚烷[b]吡啶-5-酮轉(zhuǎn)化為該化合物，但是底物可接受性較差，轉(zhuǎn)氨酶在合成空間位阻較大的手性胺時(shí)難以工業(yè)化，不適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，轉(zhuǎn)氨酶催化示意圖見(jiàn)圖3。

圖3 瑞美吉泮含氟手性片段的轉(zhuǎn)氨酶制法示意圖[19]

本研究在Ma 等[19]的研究基礎(chǔ)上，參考Malhari 等[20]的研究成果，采用不對(duì)稱還原胺化方法替代生物酶催化，該方法以(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚烷[b]吡啶-5-酮為起始原料，工業(yè)氫氣為還原劑，在AlⅢ/EDTA 絡(luò)合催化劑的作用下，與簡(jiǎn)單氨源直接反應(yīng)生成目標(biāo)化合物。

1 實(shí)驗(yàn)方法

1.1 試劑與原料

(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚烷[b]吡啶-5-酮（工業(yè)級(jí)，99.5%，中锎米克化學(xué)過(guò)程（江蘇）有限公司）；AlⅢ/EDTA絡(luò)合催化劑（工業(yè)級(jí)，中锎米克化學(xué)過(guò)程（江蘇）有限公司）；左旋樟腦磺酸銨（工業(yè)級(jí)，99.5%，浙江云濤生物技術(shù)股份有限公司）；氨水（工業(yè)級(jí)，20%，聊城市華通化工產(chǎn)品有限公司）。

1.2 儀器與設(shè)備

氣相色譜儀（9790，浙江福立分析儀器股份有限公司）；液相色譜儀（1200，安捷倫科技(中國(guó))有限公司）；電子分析天平（XS205，梅特勒-托利多科技（中國(guó)）有限公司）；微量水分測(cè)量?jī)x（WS-3000，山東淄博正工儀器有限公司）；集熱式恒溫磁力攪拌器（DF-101S，常州潤(rùn)華電器有限公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（YRE，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；真空干燥箱（KZ-50G，廣州市康恒儀器有限公司）；無(wú)油隔膜真空泵（XZ-1，鄭州耀勒儀器科技有限公司）；低溫冷卻液循環(huán)泵（DLSB-5L/25，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）等。

1.3 反應(yīng)原理

（1）不對(duì)稱還原胺化制備(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇的左旋樟腦磺酸復(fù)鹽（3）

（2）(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇的左旋樟腦磺酸復(fù)鹽（3）的氨解

1.4 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

先將水（350.00 g，19.42 mol）加入1 L 哈氏合金高壓釜中，隨后投入左旋樟腦磺酸銨（2，80.00 g，0.32 mol）并攪拌至溶清，最后一次性投入(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚烷[b]吡啶-5-酮（1，80.00 g，0.28 mol）和AlⅢ/EDTA 絡(luò)合催化劑（4.00 g）。投料畢，此時(shí)反應(yīng)體系呈懸濁狀，升溫至95 ℃～98 ℃，緩慢向高壓釜中通入0.8 MPa 工業(yè)氫氣并保溫保壓約9.5 h。保溫保壓完畢，反應(yīng)體系呈淺黃色澄清液體，降溫至10 ℃以下并繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶1 h。養(yǎng)晶畢，抽濾，濾餅為(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇的左旋樟腦磺酸復(fù)鹽（3，濕品重137.55 g），呈白色晶狀固體，濾液中含有AlⅢ/EDTA 絡(luò)合催化劑，不經(jīng)任何處理，直接或濃縮后用于下一批不對(duì)稱還原胺化。

將前述所得濾餅濕品（3）一次性投入已加水300.00 g（16.65 mol）的1 L 搪玻璃反應(yīng)釜中，升溫至溶清，溶清時(shí)反應(yīng)體系約90 ℃，用20%氨水21.55 g（0.25 mol）調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH=8，攪拌降溫至25 ℃以下，抽濾，濾液為左旋樟腦磺酸銨（5）的水溶液，濃縮到一定體積后用于下一批不對(duì)稱還原胺化；濾餅呈白色片狀固體，為目標(biāo)產(chǎn)物(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇（4），烘干后重65.25 g，摩爾收率為81.27%（以1 計(jì)），光學(xué)純度為99.61%。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的選取

由于催化劑的適用范圍小，用普通氨源（氨氣或銨鹽）對(duì)酮進(jìn)行不對(duì)稱催化還原胺化直接制備相應(yīng)手性伯胺一直是此類(lèi)反應(yīng)的研究熱點(diǎn)。本研究使用手性有機(jī)酸氨源，胺化物可在反應(yīng)體系中與手性酸形成復(fù)鹽，故并不需要選用諸如二茂鐵雙膦配體、手性銥絡(luò)合物、手性釕等昂貴、復(fù)雜、回收難度大的催化劑，只要選取一個(gè)能有效將酮羰基有效轉(zhuǎn)化為氨基的催化劑即可。因AlⅢ/EDTA 絡(luò)合催化劑具有價(jià)廉易得、可在水相中進(jìn)行反應(yīng)、可回收使用等優(yōu)點(diǎn)，故適用于本文所述反應(yīng)。

2.2 溶劑水量的選取

溶劑水量過(guò)多不利于后期析晶而影響收率，水量過(guò)少攪拌不均勻且反應(yīng)后期也得不到均相反應(yīng)液，故水量選擇為起始原料底物酮重量的4.3 倍較為合適。當(dāng)將(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇的左旋樟腦磺酸復(fù)鹽（3）或目標(biāo)產(chǎn)物(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇（4）的濾液作為溶劑水進(jìn)行循環(huán)利用時(shí)，也是通過(guò)前述建議水量來(lái)控制濾液的濃縮程度。

2.3 氫氣壓力選取

氫氣壓力過(guò)低不利于反應(yīng)進(jìn)行，氫氣壓力過(guò) 高會(huì)產(chǎn)生如圖4 所示雜質(zhì)。

圖4 氫氣壓力過(guò)高可能產(chǎn)生的雜質(zhì)

控制其他工藝參數(shù)不變，僅改變氫氣壓力，考察反應(yīng)情況，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 不同氫氣壓力條件下的反應(yīng)結(jié)果

根據(jù)表1 的結(jié)果可以看出，隨著氫氣壓力的增高，目標(biāo)產(chǎn)物收率不斷提高，且在氫氣壓力為0.8 MPa 達(dá)到峰值；當(dāng)氫氣壓力達(dá)到0.6 MPa 時(shí)開(kāi)始有雜質(zhì)1 產(chǎn)生；當(dāng)氫氣壓力達(dá)到0.9 MPa 時(shí)，除了雜質(zhì)1 以外還出現(xiàn)了雜質(zhì)2 和雜質(zhì)3；雜質(zhì)1、雜質(zhì)2 和雜質(zhì)3 的含量與氫氣壓力正相關(guān)。當(dāng)氫氣壓力高于0.9 MPa 時(shí)，氫氣壓力越高，雜質(zhì)1、雜質(zhì)2 和雜質(zhì)3 的含量越高。考慮到雜質(zhì)1 有水溶性，可以方便地與目標(biāo)產(chǎn)物(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇（4）分離，故氫氣壓力選取為0.8 MPa 為宜。

2.4 濾液回收利用對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

在 (6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚烷[b]吡啶-5-酮（1）的不對(duì)稱還原胺化過(guò)程進(jìn)行HPLC 中控發(fā)現(xiàn)，起始原料（1）已基本轉(zhuǎn)化完全，但最終根據(jù)所得目標(biāo)產(chǎn)物(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇（4）的干品重量計(jì)算，并達(dá)不到理論摩爾收率。為此，分別對(duì)(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇的左旋樟腦磺酸復(fù)鹽（3）濾液和目標(biāo)產(chǎn)物(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇（4）的濾液進(jìn)行濃縮，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物摩爾收率達(dá)不到理論量的原因是(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇的左旋樟腦磺酸復(fù)鹽（3）在水中有一定的溶解度。因此，當(dāng)將(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇的左旋樟腦磺酸復(fù)鹽（3）濾液作為溶劑水用于下一批不對(duì)稱還原胺化時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物收率顯著提高，達(dá)到93.00%以上。

3 結(jié)論

以左旋樟腦磺酸銨（2）為普通氨源，0.8 MPa氫氣為還原劑，(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羥基-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚烷[b]吡啶-5-酮（1）于95 ℃的水相中在AlⅢ/EDTA 絡(luò)合催化劑的作用下，可被不對(duì)稱催化還原胺化得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇的左旋樟腦磺酸復(fù)鹽（3），復(fù)鹽（3）經(jīng)20%氨水氨解即可得到目標(biāo)產(chǎn)物(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-醇（4）。

最佳反應(yīng)條件：反應(yīng)溫度為95 ℃，反應(yīng)壓力為0.8 MPa，投料比例是n(底物酮):n(普通氨源)=1:1.14，催化劑添加量為底物酮重量的5%，溶劑水的用量為起始原料底物酮重量的4.3 倍。

AlⅢ/EDTA 絡(luò)合催化劑和普通氨源左旋樟腦磺酸銨（2）均可循環(huán)利用，生產(chǎn)成本較低，反應(yīng)過(guò)程不涉及有機(jī)溶劑，安全性和環(huán)保性較佳，適用于規(guī)?；I(yè)化生產(chǎn)。