張曉輝，劉 珍

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)：臨床醫(yī)學(xué)院，附屬醫(yī)院普外科，內(nèi)蒙古通遼028000）

Wnt信號通路與乳腺癌靶點治療新進(jìn)展

張曉輝，劉 珍

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)：臨床醫(yī)學(xué)院，附屬醫(yī)院普外科，內(nèi)蒙古通遼028000）

Wnt信號是多細(xì)胞生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和發(fā)展的一個高度保守的關(guān)鍵途徑，它與正常乳腺組織及乳腺癌細(xì)胞的生長具有密切聯(lián)系．本文就Wnt信號通路及其與乳腺癌靶點治療方面做一綜述．

Wnt信號通路；乳腺腫瘤；靶點治療

0 引言

近年來，乳腺癌的發(fā)生率在歐美等國家趨于相對穩(wěn)定，在我國女性乳腺癌作為惡性腫瘤其發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害著女性的健康，已成為社會及醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點［1］．Wnt信號是已知的調(diào)節(jié)發(fā)育過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用［2］，這一途徑的激活，可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的復(fù)制、更新、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等，通過對Wnt信號通路的相關(guān)蛋白及基因的研究，可以從基因靶向治療等方面為治療乳腺癌提供理論依據(jù)．

1 Wnt信號通路

Wnt信號是多細(xì)胞生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和發(fā)展的一個高度保守的關(guān)鍵途徑，它是器官發(fā)育和疾病發(fā)生的一種重要的調(diào)節(jié)途徑，Wnt調(diào)節(jié)干細(xì)胞的能力被認(rèn)為參與了乳腺的發(fā)育和腫瘤的發(fā)生［2］．

1．1 Wnt經(jīng)典途徑 致癌潛力的Wnt蛋白與七次跨膜卷曲蛋白Frz受體以及共同受體LRP5／6相結(jié)合，打開Wnt／β-catenin信號通路［3-5］，Disheveled蛋白經(jīng)過磷酸化使信號傳導(dǎo)并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而將APC蛋白、GSK-3β、Axin、β-catenin復(fù)合體激酶的活性抑制，導(dǎo)致β-catenin不被GSK-3β磷酸化，防止泛素蛋白酶體對其識別和降解［6］．在Wnt信號缺失的情況下，該多蛋白復(fù)合體經(jīng)過磷酸化作用能夠快速降解β-catenin．但在該復(fù)合體失活的情況下，未被磷酸化的β-catenin大量聚集在胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞漿中聚集到一定濃度時，又進(jìn)入細(xì)胞核與T細(xì)胞因子相互作用，最后通過與Groucho、CBP抑制蛋白構(gòu)成復(fù)合體激活轉(zhuǎn)錄T細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致下游的靶基因進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄［7］，并參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展（圖1）．

圖1 Wnt經(jīng)典途徑示意圖

1．2 Wnt非經(jīng)典途徑 非經(jīng)典Wnt信號在調(diào)節(jié)細(xì)胞極性和運(yùn)動中起主要作用，目前在人及小鼠的基因組中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的Wnt蛋白為19種［8］，其中一部分蛋白可產(chǎn)生使β-catenin積聚的信號，其它不產(chǎn)生使β-catenin積聚的（如Wnt11、Wnt5a等）Wnt信號［9-10］．該信號通過小G蛋白Rho／Rac等經(jīng)由肌動蛋白細(xì)胞骨架進(jìn)行重構(gòu)，或者通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+細(xì)胞極性的水平，反過來影響多樣性的生物過程．經(jīng)過Dvl活化Rac蛋白和GTPases酶后繼續(xù)活化ROCK和JNK1激酶，引發(fā)下游靶基因的表達(dá)［11］．對于 Ca2+信號，Wnt的相關(guān)分子與FZD結(jié)合后活化細(xì)胞漿中的Dvl蛋白，可通過抑制cGMP依賴性蛋白激酶，從而使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放增多，也可通過激活磷脂酶C和增加1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）使胞漿中Ca2+增多，增多的Ca2+可活化其相關(guān)蛋白酶．鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ進(jìn)一步激活TGF-β激酶和NEMO激酶并磷酸化TCF，從而拮抗Wnt經(jīng)典途徑的發(fā)生［12］（圖2）．

圖2 Wnt非經(jīng)典途徑示意圖

2 Wnt信號通路與乳腺癌治療

Wnt信號通路的異常調(diào)節(jié)，對于各種發(fā)育過程異常必不可少，同樣與人類乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［13］．近年來對Wnt信號在乳腺發(fā)育和癌癥發(fā)生的研究越來越多，Wnt信號具有調(diào)節(jié)干細(xì)胞的能力，它能夠參與乳腺發(fā)育和腫瘤發(fā)生．然而對于負(fù)責(zé)生產(chǎn)增殖信號，在正常和惡性組織中的類型仍然知之甚少，如果能找到與Wnt信號相關(guān)的基因靶點就可以更進(jìn)一步地尋找治療乳腺癌的方法［14～15］．

2．1 Wntless（WLS）／GPR177與乳腺癌 研究發(fā)現(xiàn)，WLS是與乳腺癌相關(guān)的重要分子，與癌旁組織相比，WLS的表達(dá)在乳腺癌中顯著增加［16］．WLS作為一個核心Wnt信號分子，可以抑制Wnt分泌及其下游信號傳導(dǎo)，WLS通過調(diào)節(jié)Wnt信號傳導(dǎo)與乳腺癌細(xì)胞的增殖有關(guān)．因此，WLS可作為乳腺癌細(xì)胞的生長抑制和治療的新靶點．GPR177是果蠅WLS／Evi／Srt的同源基因，它是Wnt信號中排序和分泌不可缺少的．Maruyama等［17］通過創(chuàng)建缺陷GPR177的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)通過GPR177介導(dǎo)而產(chǎn)生的Wnt信號對乳腺形態(tài)是必不可少的，GPR177的缺失可以干擾乳腺干細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖和分化的缺陷．這表明GPR177在Wnt信號誘導(dǎo)腫瘤方面具有不可或缺的作用，由于高Wnt信號能夠促進(jìn)內(nèi)源性GPR177在正反饋回路的表達(dá)，在細(xì)胞中Wnt信號蛋白水平高表達(dá)，GPR177的表達(dá)也升高，表明GPR177在Wnt信號排序中起重要作用，GPR177為人類乳腺癌的靶向治療提供了依據(jù)．

2．2 WISP1與乳腺癌 WntT1可誘導(dǎo)信號通路蛋白1（WISP1）［17］，它通過一種高度組織特異性方式在細(xì)胞功能中起到關(guān)鍵作用，然而我們對于WISP1在乳腺癌中的作用仍知之甚少．Chiang等［18］發(fā)現(xiàn)，與正常乳腺組織相比，人乳腺癌組織中具有更高WISP1基因表達(dá)，重組 WISP1可增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞增殖．WISP1轉(zhuǎn)染可在MCF-7細(xì)胞中誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變，在此誘導(dǎo)過程中，E-鈣粘蛋白被抑制，N-鈣粘蛋白和β-catenin的表達(dá)上調(diào)．WISP1轉(zhuǎn)染進(jìn)入MCF-7細(xì)胞后，使絲狀肌動蛋白（F-肌動蛋白）重塑和極化．過表達(dá)的WISP1可阻斷腫瘤抑制基因NDRG1的表達(dá)．

綜上所述，通過國內(nèi)外學(xué)者的眾多研究，使人們對Wnt信號通路有了更深的認(rèn)識，并進(jìn)一步揭示了其在乳腺癌中的調(diào)控作用．研究者通過對 WLS／GPR177在Wnt信號通路中與乳腺癌細(xì)胞增殖與分化相關(guān)因素驗證與分析，發(fā)現(xiàn)WLS通過調(diào)節(jié)Wnt信號可以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，其中GPR177的缺失可以干擾乳腺干細(xì)胞增殖．而WISP1過表達(dá)可阻斷乳腺癌的腫瘤抑制基因NDRG1的表達(dá)，并證明WISP1是一種乳腺癌基因．這些都為乳腺癌靶向治療的診斷提供了新的證據(jù)．

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R737．9

A

2095-6894（2015）05-151-02

2015-04-05；接受日期：2015-04-20

張曉輝．在讀碩士．研究方向：外科學(xué)．Tel：0475-8267839 E-mail：xiaohui8249289＠163．com

劉 珍．E-mail：liuzhen95＠souhu．com