周素晗，趙 苘，張 穎，權(quán)松霞，邢國(guó)蘭#

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科 鄭州450052 2)河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室 鄭州450052

IgA 腎病(IgA nephropathy，IgAN)是目前世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，占我國(guó)原發(fā)性腎小球腎炎的45．2%～58．2%［1-3］。超過30%的患者20 a 內(nèi)可進(jìn)展為終末期腎功能衰竭(ESRD)［3-4］。許多臨床指標(biāo)如24 h 尿蛋白定量＞1．0 g、高血壓、初診時(shí)腎功能損傷等是IgA 腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素［4-8］。腎組織血管病變常被用于評(píng)估腎臟病預(yù)后［9-11］。一項(xiàng)1 005例的研究［12］發(fā)現(xiàn)，IgA 腎病患者普遍存在腎組織血管病變，病變嚴(yán)重程度與不良預(yù)后相關(guān)。然而，牛津分型研究［13］發(fā)現(xiàn)，IgA 腎病患者腎組織血管病變發(fā)生率低，且腎組織血管病變嚴(yán)重程度與腎臟功能損傷嚴(yán)重程度及腎臟病進(jìn)展無關(guān)。該研究對(duì)1 699例IgA 腎病患者血管病變與臨床病理表現(xiàn)及預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了分析，進(jìn)一步探究腎組織血管病變?cè)贗gA 腎病中的作用。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 選擇鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年1月到2013年12月腎穿刺活檢診斷為IgA 腎病的患者1 699例，年齡3～83 (33．3 ±14．0)歲;男1 012例(59．6%)，女687例(40．4%)。除外臨床或病理提示有系統(tǒng)性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、ANCA 相關(guān)性血管炎、慢性肝病、壞死性血管炎、過敏性紫癜、糖尿病或糖耐量異常的患者。

1．2 病理學(xué)檢查 腎臟病理組織標(biāo)本要求不少于10個(gè)小球和6 條血管。腎活檢標(biāo)本經(jīng)PAS 染色，由兩位病理醫(yī)生盲法評(píng)分，判斷是否存在腎組織血管病變。腎組織血管病變定義為存在血管管壁增厚、小動(dòng)脈玻璃樣變、小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹及血管壁周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)中的任何一種改變。依據(jù)牛津分型MEST 分型體系對(duì)患者腎組織其他病理改變進(jìn)行評(píng)分［14］。系膜細(xì)胞增生(M):＞50%腎小球存在系膜細(xì)胞增生為M1，≤50%腎小球存在系膜細(xì)胞增生為M0;內(nèi)皮細(xì)胞增生(E):無該病變?yōu)镋0，任何腎小球有該病變?yōu)镋1;節(jié)段性硬化或粘連(S):無該病變?yōu)镾0，任何腎小球有該病變?yōu)镾1;腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化(T):皮質(zhì)受累面積百分比達(dá)0%～25%為T0，26%～50%為T1，＞50%為T2。球性硬化、新月體比例以腎組織活檢標(biāo)本病變小球占所有小球的百分比表示。

1．3 觀察指標(biāo)的采集及隨訪 臨床指標(biāo)包括腎活檢時(shí)患者的年齡、性別、血壓，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血紅蛋白、血清白蛋白、尿酸、24 h 尿蛋白定量、估計(jì)的腎小球?yàn)V過率(eGFR，單位為mL·min－1·1．73 m－2)等［15］，計(jì)算eGFR 下降速度［eGFR 下降速度=(隨訪時(shí)eGFR －活檢時(shí)eGFR)/隨訪時(shí)間］。采取門診隨訪和電話隨訪兩種方式，平均隨訪時(shí)間29個(gè)月，隨訪內(nèi)容包括患者臨床指標(biāo)(如血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量、血清肌酐)和治療藥物(如激素、免疫抑制劑及ARB 類藥物)應(yīng)用情況。終點(diǎn)事件定義為患者eGFR 下降50%(排除急性腎功能損傷)或患者進(jìn)入透析。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17．0 完成數(shù)據(jù)分析。有無血管病變組間指標(biāo)的比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較有無血管病變組的生存狀況;采用Cox 回歸模型分析腎組織血管病變對(duì)腎臟預(yù)后的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0．05。

2 結(jié)果

2．1 基本情況 1 699例IgA 腎病患者中，存在腎組織血管病變1 010例(59．4%)，無血管病變689例(40．6%)。腎組織血管病變的病理表現(xiàn)見圖1。

2．2 有、無腎組織血管病變組患者臨床表現(xiàn)的比較見表1。腎活檢時(shí)，有血管病變組患者年齡、高血壓患者比例、貧血患者比例及血尿酸水平高于無腎血管病變組，eGFR 明顯低于無腎血管病變組;兩組患者24 h 尿蛋白定量及血尿患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．3 有、無腎組織血管病變患者病理表現(xiàn)的比較見表2。有腎組織血管病變組系膜細(xì)胞增生患者比例、球性硬化及新月體比例高于無血管病變組，小管萎縮程度重于無血管病變組。兩組內(nèi)皮細(xì)胞增生患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．4 有、無腎組織血管病變組預(yù)后的比較 因未留聯(lián)系方式及電話變更等原因失訪136例，隨訪患者共1 563例，其中有腎組織血管病變患者927例，無腎組織血管病變患者636例。有、無腎組織血管病變組應(yīng)用ACEI/ARB 比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(36．2% vs 37．6%，χ2=0．288，P =0．591)，隨訪24 h 尿蛋白定量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)［0．75(0．38，2．33)g vs 0．20(0．05，0．83)g，Z =4．212，P＜0．001］。有腎組織血管病變組eGFR 下降速度快于無腎組織血管病變組［0．0(0．0，8．7)vs 0．0(0．0，2．0)，Z =2．763，P =0．006)。隨訪期間終點(diǎn)事件發(fā)生249例，均為有腎組織血管病變組患者，兩組Kaplan-Meier 生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13．196，P＜0．001)。

圖1 IgA 腎病患者腎組織血管病理表現(xiàn)(PAS，×400)

表1 兩組患者臨床表現(xiàn)的比較

表2 兩組患者病理表現(xiàn)的比較

2．5 COX 回歸分析 結(jié)合臨床及既往文獻(xiàn)報(bào)道，以終點(diǎn)事件和時(shí)間為因變量，以患者性別、年齡為調(diào)整因素，以活檢時(shí)(初始)eGFR、高血壓、24 h 尿蛋白定量、牛津分型MEST、腎組織血管病變?yōu)樽宰兞?，進(jìn)行Cox 回歸，結(jié)果顯示，血管病變不是IgA 腎病進(jìn)入終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 COX 回歸分析結(jié)果

3 討論

血管病變普遍存在于IgA 腎病患者中，該研究中其發(fā)生率達(dá)59．5%，明顯高于牛津分型研究的報(bào)道［13］，可能是因?yàn)樵撗芯亢团＝蚍中脱芯繕颖緛碜圆煌傮w，該研究對(duì)象來自中國(guó)，而牛津分型研究對(duì)象多源于歐洲人群，兩總體異質(zhì)性較大(如種族、社會(huì)環(huán)境、生活方式、經(jīng)濟(jì)條件等多種因素不同)［16］。此外，牛津分型研究中將eGFR＜30 mL/min 患者排除在外，而這類人群在此次研究中表現(xiàn)出較高的血管病變發(fā)生率。

該項(xiàng)研究通過隨訪證實(shí)，有血管病變組IgA 腎病患者eGFR 下降速度快于無腎組織血管病變組，因此也更易發(fā)生腎臟終點(diǎn)事件。Cox 回歸分析結(jié)果顯示，血管病變并非是腎臟終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，高血壓、初始eGFR、小管萎縮均與血管病變關(guān)系密切，血管病變通過與之相關(guān)的臨床病理指標(biāo)共同影響腎臟病進(jìn)展。

該研究結(jié)果顯示，在病理表現(xiàn)方面，有腎組織血管病變組患者球性硬化、節(jié)段硬化比例高，小管萎縮程度重，與既往研究一致［12］，而這些病理改變預(yù)示著腎臟預(yù)后差［13，17］。臨床改變方面，兩組患者血尿比例及24 h 尿蛋白定量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與中國(guó)之前相關(guān)報(bào)道不同［12］，而與牛津分型研究結(jié)果相同［13］;有血管病變組高血壓患者比例高于無腎血管病變組，且活檢時(shí)腎功能損傷程度比無血管病變組更重。既往研究發(fā)現(xiàn)高血壓和腎小球?yàn)V過率低是腎臟病預(yù)后差的危險(xiǎn)因素［8，13，16］。此次研究結(jié)果還顯示，有腎血管病變組患者易出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，而持續(xù)性蛋白尿是腎臟病預(yù)后差的有力預(yù)測(cè)因素［18］。因此，有血管病變組患者臨床病理改變均提示其進(jìn)入終點(diǎn)事件的可能性大。

目前為止，IgA 腎病的腎組織血管病變機(jī)制尚不清楚。IgA 腎病是自身免疫性疾?。?9-20］，因此免疫損傷會(huì)起到一定作用。該研究結(jié)果提示，高齡、高尿酸血癥、高血壓是腎組織血管病變發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［12］。因此限制高嘌呤食物的攝入、控制血壓有助于避免IgA 腎病血管病變引起的腎臟損傷。綜上所述，腎組織血管病變?cè)贗gA 腎病患者中普遍存在，與患者的臨床、病理改變關(guān)系密切。有腎組織血管病變的IgA 腎病患者腎臟病預(yù)后差，盡管腎組織血管病變不是腎臟終點(diǎn)事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但它在IgA 腎病進(jìn)展中起重要作用。

［1］Donadio JV，grande JP．IgA nephropathy［J］．N Engl J Med，2002，347(10):738

［2］Li LS，Liu ZH．Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China:analysis based on 13，519 renal biopsies［J］．Kidney Int，2004，66(3):920

［3］Zhou FD，Zhao MH，Zou WZ，et al．The changing spectrum of primary glomerular diseases within 15 years:a survey of 3331 patients in a single Chinese centre［J］．Nephrol Dial Transplant，2009，24(3):870

［4］Yamamoto R，Imai E．A novel classification for IgA nephropathy［J］．Kidney Int，2009，76(5):477

［5］Le W，Liang S，Hu Y，et al．Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy:results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population［J］．Nephrol Dial Transplant，2012，27(4):1479

［6］D＇Amico G．Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome［J］．Semin Nephrol，2004，24(3):179

［7］Donadio JV，Bergstralh EJ，Grande JP，et al．Proteinuria patterns and their association with subsequent end-stage renal disease in IgA nephropathy［J］．Nephrol Dial Transplant，2002，17(7):1197

［8］Wyatt RJ，Julian BA．IgA nephropathy［J］．N Engl J Med，2013，368(25):2402

［9］Radford MG Jr，Donadio JV Jr，Bergstralh EJ，et al．Predicting renal outcome in IgA nephropathy［J］．J Am Soc Nephrol，1997，8(2):199

［10］Goto M，Wakai K，Kawamura T，et al．A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy:a nationwide 10-year prospective cohort study［J］．Nephrol Dial Transplant，2009，24(10):3068

［11］Berthoux F，Mohey H，Laurent B，et al．Predicting the risk for dialysis or death in IgA nephropathy［J］．J Am Soc Nephrol，2011，22(4):752

［12］Wu J，Chen X，Xie Y，et al．Characteristics and risk factors of intrarenal arterial lesions in patients with IgA nephropathy［J］．Nephrol Dial Transplant，2005，20:719

［13］Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society，Cattran DC，Coppo R，et al．The Oxford classification of IgA nephropathy:rationale，clinicopathological correlations，and classification［J］．Kidney Int，2009，76(5):534

［14］Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society，Roberts IS，Cook HT，et al．The Oxford classification of IgA nephropathy:pathology definitions，correlations，and reproducibility［J］．Kidney Int，2009，76(5):546

［15］Matsushita K，Mahmoodi BK，Woodward M，et al．Comparison of risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate［J］．JAMA，2012，307(18):1941

［16］Shi SF，Wang SX，Jiang L，et al．Pathologic predictors of renal outcome and therapeutic efficacy in IgA nephropathy:validation of the Oxford classification［J］．Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(9):2175

［17］Coppo R，Troyanov S，Bellur S，et al．Validation of the Oxford classification of IgA nephropathy in cohorts with different presentations and treatments［J］．Kidney Int，2014，86(4):828

［18］Reich HN，Troyanov S，Scholey JW，et al．Remission of proteinuria improves prognosis in IgA nephropathy［J］．J Am Soc Nephrol，2007，18(12):3177

［19］Suzuki H，F(xiàn)an R，Zhang Z，et al．Aberrantly glycosylated IgA1 in IgA nephropathy patients is recognized by IgG antibodies with restricted heterogeneity［J］．J Clin Invest，2009，119(6):1668

［20］段喜梅，張穎，劉璐，等．C3a、C5a 及其受體在IgA 腎病發(fā)病中的作用［J］．鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2013，48(3):313