劉春艷，李遠(yuǎn)征，張鵑鵑，王 藝，許麗萍，劉亞娟，陳 瑩

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科鄭州450014

甲基丙二酸尿癥是有機(jī)酸代謝疾病中最常見(jiàn)的類型，是由于甲基丙二酰輔酶A 變位酶或其輔酶鈷胺素的代謝缺陷導(dǎo)致甲基丙二酸等代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，從而導(dǎo)致全身多系統(tǒng)損傷。甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥患兒的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以腦積水起病的少見(jiàn)，容易誤診和誤治。作者對(duì)1例甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥并以腦積水起病患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、診治經(jīng)過(guò)和治療結(jié)局進(jìn)行總結(jié)，以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男，42 d，因喂養(yǎng)困難20 d，加重伴反應(yīng)差3 d 入院，系G1P1，足月剖宮產(chǎn)娩出，羊水輕度污染。出生后一般情況可，無(wú)窒息搶救史，阿氏評(píng)分不詳。出生時(shí)體重3．3 kg，混合喂養(yǎng)。20 d 前(出生后22 d)患兒無(wú)明顯誘因出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，吃奶時(shí)易嗆咳伴奶量減少，不伴發(fā)熱、喘息、驚厥等癥狀，未予診治。此后上述癥狀進(jìn)行性加重并出現(xiàn)體重不增，3 d 前(出生后39 d)出現(xiàn)反應(yīng)差、拒乳、氣促，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，以“肺炎”收住ICU，給予抗感染治療2 d 后病情無(wú)好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，患兒自發(fā)病以來(lái)精神反應(yīng)差，吃奶差，大便次數(shù)增多，7～9次/d，綠色，稍稀，量中等，無(wú)膿血，小便正常。出生1個(gè)月時(shí)接種乙肝疫苗和卡介苗。母孕期易患“感冒”，父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病及傳染病史。

入院查體:體溫36．5℃，心率144 min+－1，呼吸32 min－1，體重2．8 kg。皮下脂肪菲薄，重度營(yíng)養(yǎng)不良貌，反應(yīng)差，氣促，三凹征陽(yáng)性，哭聲弱，不連續(xù)，面色發(fā)灰，口唇發(fā)紺，全身無(wú)皮疹，淺表淋巴結(jié)不大，頭圍37 cm，前囟平軟，約1．5 cm ×1．5 cm 大小，雙肺呼吸音低，未聞及固定性干濕啰音，心音有力，節(jié)律齊，未聞及明顯雜音，腹軟，無(wú)包塊，肝脾肋下未及，腸鳴音正常，肢端涼，毛細(xì)血管充盈時(shí)間正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示頸軟、無(wú)抵抗，雙眼落日征，注視追物欠佳，對(duì)人臉?lè)磻?yīng)差，四肢肌張力低，腱反射正常。

入院后完善輔助檢查:血常規(guī)Hb80 g/L，HCT 22．8%，MCV96 μm3，MCH 32．1 pg，MCHC 35．1 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類正常、血小板計(jì)數(shù)及CRP正常，血?dú)夥治觥⑸瘷z查、血氨、甲狀腺功能三項(xiàng)、PCT、血沉、結(jié)明三項(xiàng)等正常。血培養(yǎng)及咽拭子培養(yǎng)陰性。腹部及心臟彩超正常。胸部CT 提示雙肺大片炎癥。頭顱CT 示腦室系統(tǒng)明顯擴(kuò)大，枕大池?cái)U(kuò)大，雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)密度彌漫減低，中線結(jié)構(gòu)居中，雙側(cè)側(cè)腦室彌漫減低(圖1A)。腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位提示雙側(cè)低頻高頻重度異常。

入院后治療:吸氧、抗感染、鐵劑改善貧血、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療1 周，氣促、呼吸困難緩解，喂養(yǎng)較前稍好轉(zhuǎn)，吃奶量稍增加，維持在300～500 mL/d，但仍有嗆咳，反應(yīng)仍差，體重增長(zhǎng)不理想，雙眼落日征，眼球震顫。尿有機(jī)酸代謝篩查結(jié)果提示甲基丙二酸83．9 μmol/L，與其代謝有關(guān)的丙酸、戊二酸濃度亦升高，伴血同型半胱氨酸水平較正常升高10 倍，因經(jīng)濟(jì)原因家屬拒絕基因檢測(cè)，臨床確診為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥。給予維生素B12 0．5 mg/d連用5 d，維生素B6 10 mg/d，葉酸片5 mg/d，左卡尼汀0．3 mg/d，甜菜堿等治療1 周，患兒喂養(yǎng)困難較前明顯好轉(zhuǎn)，奶量增加，無(wú)明顯嗆咳，肺部炎癥已控制，體重增長(zhǎng)良好，家屬訴患兒哭聲較前增大，自主活動(dòng)有所增加，但仍不追物，雙眼落日征，建議感染控制后行腦室腹腔分流術(shù)，但家屬拒絕，出院。

出院后2個(gè)月(出生后4個(gè)月余)患兒入院復(fù)診，入院查體:神志清，精神可，發(fā)育落后，營(yíng)養(yǎng)中等，體重7 kg，頭圍43．5 cm，前囟膨隆，大小約3 cm×3 cm，骨縫分開(kāi)，雙眼落日征，雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反射存在，心肺聽(tīng)診無(wú)異常，腹軟，肝脾不大。神經(jīng)系統(tǒng)檢查視聽(tīng)反應(yīng)差，不能逗笑，豎頭困難，俯臥位不能抬頭，不會(huì)翻身，圍巾征陰性，雙下肢肌張力低，內(nèi)收肌角150°，腘窩角120°，足背屈角45°，雙側(cè)巴氏征陰性，雙側(cè)膝腱反射可對(duì)稱引出，踝陣攣陰性。頭顱MRI 平掃結(jié)果示:雙側(cè)側(cè)腦室、第三腦室、枕大池明顯擴(kuò)大，中腦導(dǎo)水管上段擴(kuò)張，下段擴(kuò)張不明顯，第四腦室未見(jiàn)明顯擴(kuò)張，周圍腦組織明顯受壓(圖1B)。血常規(guī)Hb 113 g/L，同型半胱氨酸64 μmol/L。請(qǐng)神經(jīng)外科專家會(huì)診后建議行腦室腹腔分流術(shù)，家屬放棄出院。

圖1 患兒治療前后腦室系統(tǒng)檢查

2 討論

甲基丙二酸尿癥是一種較常見(jiàn)的有機(jī)酸類遺傳代謝性疾病，按其發(fā)病原因分為甲基丙二酰輔酶A變位酶及其輔酶維生素B12(鈷胺素)代謝缺陷兩大類，均為常染色體隱性遺傳。甲基丙二酰輔酶A 缺陷分為無(wú)活性的mut0 型和有殘余活性的mut-型;維生素B12 代謝障礙分為cblA、cblB、cblC、cblD、cblF和cblH 型。其中mut0、mut-、cblA、cblB 和cblH 型屬單純型甲基丙二酸尿癥，而cblC、cblD、cblF 型為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥［1］，且cblC型易合并心臟損害［2］。正常情況下甲基丙二酸在甲基丙二酰輔酶A 變位酶及其輔酶維生素B12 的作用下轉(zhuǎn)化生成琥珀酸參與三羧酸循環(huán)。甲基丙二酰輔酶A 缺陷或維生素B12 代謝障礙均可導(dǎo)致體內(nèi)甲基丙二酸、丙酸等代謝產(chǎn)物異常蓄積，能量合成障礙，可引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡及肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷［3］。因此，甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥患兒的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。在維生素B12合成障礙的5種類型中，cblC 較為常見(jiàn)，由CHC 基因突變引起［4-5］。該患兒臨床表現(xiàn)不特異，常以喂養(yǎng)困難、發(fā)育落后、肌張力低下及驚厥等起病，病情逐漸加重或在感染后出現(xiàn)急性進(jìn)展，病變累及中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)、血液、消化等多個(gè)系統(tǒng)［6］，早發(fā)型多于1歲內(nèi)起病，多出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如精神萎靡、易激惹、驚厥、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、肌張力低下、共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)萎縮等，亦常伴發(fā)血液系統(tǒng)及胃腸道功能障礙［5］。對(duì)此類機(jī)酸尿癥患兒而言，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與血液系統(tǒng)損害之間沒(méi)有明顯相關(guān)性，血液系統(tǒng)損害可先于、同時(shí)或晚于神經(jīng)系統(tǒng)受累［7］。1歲以后常出現(xiàn)智力運(yùn)動(dòng)倒退等，常伴有肝、腎、眼、血管等多系統(tǒng)損害。甲基丙二酸尿癥的預(yù)后取決于疾病類型、發(fā)病時(shí)間及治療依從性等，維生素B12 有效型預(yù)后較好，維生素B12 無(wú)效型預(yù)后則不佳。

該例患兒嬰兒期起病，顱內(nèi)壓增高癥狀不明顯，最早出現(xiàn)的是頻繁嗆奶、頭圍增大、腦積水。對(duì)癥治療后，嗆奶稍好轉(zhuǎn)，頭圍仍繼續(xù)增大，并逐漸出現(xiàn)眼球震顫、四肢肌張力低下等神經(jīng)系統(tǒng)體征。行相關(guān)檢查排除了敗血癥、先天性甲狀腺功能低下等，并除外腦發(fā)育異常、腦腫瘤、顱內(nèi)出血后梗阻性腦積水、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等，考慮遺傳代謝病可能，行尿遺傳代謝篩查提示甲基丙二酸尿癥，血同型半胱氨酸明顯升高。試驗(yàn)性給予肌注維生素B12 針，葉酸，左卡尼汀，甜菜堿等治療，同時(shí)監(jiān)測(cè)患兒尿甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸水平，觀察神經(jīng)系統(tǒng)及全身情況。家屬未同意進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)及肌電圖檢查及腦室腹腔分流術(shù)治療。1 周后復(fù)查血甲基丙二酸及同型半胱氨酸水平較前下降，提示可能屬維生素B12 有效型。

甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥的患兒腦積水并非罕見(jiàn)［8］，影像學(xué)通常為腦室周圍白質(zhì)異常信號(hào)、腦萎縮等非特異性的表現(xiàn)，但一般不獨(dú)立存在。有報(bào)道［9］認(rèn)為特異性的表現(xiàn)是以蒼白球受累為主的雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱性改變，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)彌漫性腦萎縮，但以顱內(nèi)壓增高、頭圍增大、腦積水等神經(jīng)系統(tǒng)起病而就診的患兒并不多，多數(shù)是在合并其他癥狀就診，并常規(guī)行頭顱影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，故常常被誤診為其他疾病。該病新生兒期即可出現(xiàn)，部分經(jīng)過(guò)對(duì)原發(fā)病的治療，多數(shù)患兒癥狀可緩解，但遠(yuǎn)期預(yù)后仍不理想。引起腦積水的具體原因并未明確，曾有報(bào)道提出動(dòng)脈搏動(dòng)性腦積水學(xué)說(shuō)，認(rèn)為腦脊液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔后通過(guò)顱內(nèi)動(dòng)脈的搏動(dòng)在蛛網(wǎng)膜下腔彌散，經(jīng)腦和脊髓的毛細(xì)血管重吸收入血，每次動(dòng)脈搏動(dòng)伴隨腦脊液的重吸收和彌散，都有一個(gè)動(dòng)脈壓衰減過(guò)程，以維持顱內(nèi)壓力的穩(wěn)定及正常形態(tài);而有機(jī)酸類代謝病造成代謝物質(zhì)堆積引起腦血管壁損害，影響腦脊液的重吸收與彌散，從而引起腦室擴(kuò)大、腦積水。目前研究［10］發(fā)現(xiàn)，此類有機(jī)酸代謝病中，同型半胱氨酸是損傷血管壁的主要致病代謝產(chǎn)物。

目前甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥以藥物治療為主，腦積水嚴(yán)重者也只能是在改善原有癥狀基礎(chǔ)上行腦室腹腔分流術(shù)，從根本上解決腦積水還需在明確病因基礎(chǔ)上改善原發(fā)病。周圍神經(jīng)受累者可行肌肉活檢等，進(jìn)一步了解發(fā)病機(jī)制。該病例顯示維生素B12 治療改善了患兒的嗆奶等癥狀，并未能改善患兒腦積水進(jìn)展，已造成的神經(jīng)損害較難逆轉(zhuǎn)，而且是影響遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素?；純撼霈F(xiàn)發(fā)育落后也并非為該病的病理表現(xiàn)，可能與蛋白質(zhì)能量攝入不足關(guān)系密切。

因此，對(duì)于有喂養(yǎng)困難、易嗆奶、腦積水、發(fā)育落后等非特異性表現(xiàn)的患兒都應(yīng)及時(shí)行尿有機(jī)酸及血同型半胱氨酸檢測(cè)，基因檢測(cè)對(duì)于疾病的分型、治療、指導(dǎo)預(yù)后具有重要意義。尤其是小嬰兒癥狀往往表現(xiàn)不典型，由于GC/MS 有機(jī)酸檢測(cè)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，該病的早期診斷率提高。懷疑此病時(shí)，也應(yīng)及早行維生素B12試驗(yàn)性診斷治療，血維生素B12 水平測(cè)定在鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性MMA 診斷中極其重要。

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