施麗娜 胡秀華 沈春映 景聞天 徐海英

浙江省慈溪市婦幼保健院婦科，浙江慈溪315300

藥物聯合心理與行為干預在宮頸高危型HPV感染中的應用研究

施麗娜 胡秀華 沈春映 景聞天 徐海英

浙江省慈溪市婦幼保健院婦科，浙江慈溪315300

目的探討藥物（重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊，辛復寧）聯合心理與行為干預在宮頸單純性、高危型HPV感染中的治療效果。方法回顧性分析2007年1月～2013年10月間在我院采用HC2技術確診為單純性、宮頸高危型HPV感染的婦女共1 625例，隨機分為研究組1：藥物聯合心理與行為干預。研究組2：心理與行為干預。對照組1：僅實施心理干預。對照組2：僅實施行為干預。分別在第3、6、12、18個月檢測HPV。結果四組患者干預前病毒載量均無顯著差異。但在第6個月，與各自前值相比，研究組1的HPV病毒載量與轉陰率均出現顯著下降（P＜0.01），其余三組均未出現統計學差異的下降（P>0.05）。至第12、18個月，四組均出現顯著下降（P＜0.01），但研究組1最為顯著。結論推薦藥物聯合心理與行為干預治療此類患者。

子宮頸；高危型HPV；HPV-DNA；篩查；藥物治療；心理干預；行為干預

近年來宮頸癌的發(fā)病率逐漸升高且呈年輕化趨勢。目前已被確認的是高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是宮頸癌的必要因素，但只有持續(xù)性感染高危型HPV和同時具有高危因素的婦女，才有可能發(fā)展成子宮頸不典型增生或宮頸癌[1]。因此，早期檢測出高危型HPV感染的婦女，并給予有效的臨床干預方案，使HPV感染轉陰，以預防宮頸細胞癌變的發(fā)生，則顯得尤為重要。我院針對高危型HPV感染的女性，采取藥物（辛復寧膠囊）聯合心理與行為干預，發(fā)現能使宮頸高危型HPV感染有效轉陰，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月～2013年10月間，所有30歲以上來我院門診檢查或體檢宮頸疾病的已婚女性，在知情自愿的前提下進行一次機會性篩查，運用HC2

技術，檢測高危型HPV陽性的感染狀態(tài)。對檢測結果陽性的女性進一步行宮頸細胞學與陰道鏡下組織學活檢。最終篩選出單純性宮頸高危型HPV感染，而液基細胞學檢查和組織學活檢結果均陰性。選擇先前未經任何治療、非妊娠和哺乳期、依從性好的婦女共1 625例納入本研究，采用藥物聯合心理與行為干預的應用研究。

1.2 方法

1.2.1 HPV檢測運用第二代雜交捕獲技術（HC2），使用全長探針與病毒DNA雜交，通過對抗體捕獲，信號放大（化學發(fā)光），在分子水平對病毒DNA進行定量分析，檢測目前已知的13種高危致癌型HPV DNA（即16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68）[2]。結果判定標準：≥1.0 pg/mL為陽性。根據“陽性狀態(tài)與病毒載量”判定HPV感染狀態(tài)與治療效果。

1.2.2 干預措施內容心理干預：客觀告知患者HPV感染的相關知識、HPV與宮頸癌之間的相關性，告知患者無需擔憂、增加信心，消除患者的心理負擔。行為干預的主要內容為加強營養(yǎng)、適當體育鍛煉、生活規(guī)律、戒煙戒酒、停止口服避孕藥，適當減輕工作和生活壓力，保持單一性伴侶，治療期間減少性活動次數并使用安全套等。藥物干預：使用重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊（辛復寧膠囊），于月經干凈第3天開始，每晚睡前清洗外陰后，將1粒辛復寧膠囊置于陰道穹窿處，連續(xù)10 d為1個療程，持續(xù)3～9個療程不等。治療期間一旦HPV轉陰則不再繼續(xù)療程，若9個療程后HPV仍持續(xù)陽性則不再繼續(xù)用藥。

1.2.3 干預分組根據知情自愿的原則，采用雙盲法將患者隨機分為四組。研究組1：藥物聯合心理與行為綜合干預方案。研究組2：實施心理、行為同時干預方案。對照組1：僅實施單一心理干預方案。對照組2：僅實施單一行為干預方案。干預期間動態(tài)觀察HPV檢測情況。分別于3、6、12、18個月，月經干凈后行HC2-HPV DNA檢查，根據四組患者HPV的病毒載量與轉陰情況，對比分析不同干預措施對HPV轉陰的效率。

1.3 統計學處理

采用SPSS 12.0統計學軟件進行數據分析，HPV轉陰率以百分率（%）表示，采用列聯表χ2檢驗；HPV病毒載量以均數±標準差（x±s）表示，采用配對資料的單因素方差分析，繼之與各自治療前對比，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

四組患者的平均年齡、干預前的病毒載量均未見顯著差異（P>0.05），1 625例檢測對象中最小病毒載量為1.33 pg/mL（RLU/CO），最大為18.29×106pg/mL（RLU/ CO），見表1。

2.2 不同干預措施對HPV病毒載量降調情況比較

四個干預組中，在治療后第3個月，經ANOVA分析統計結果顯示，病毒載量均未出現統計學意義上的顯著下降（P>0.05）。在第6個月，與各自治療前相比，研究組1的病毒載量出現顯著下降（P＜0.01），表明藥物聯合心理與行為干預有助于HPV病毒載量的清除。但其余三個組均未出現統計學意義上的顯著下降（P>0.05）。至第12、18個月，與各自治療前相比，四個干預組的病毒載量均出現顯著下降（P＜0.01），但研究組1的下降程度最為顯著，見表1。

2.3 不同干預措施對HPV病毒轉陰情況比較

四個干預組間，在首次復診的第3個月，各組間HPV都有不同程度的轉陰，研究組1的轉陰率升高程度最大，但均未出現統計學意義上的顯著變化（P> 0.05）。在第6個月，研究組1的HPV轉陰率顯著升高（P＜0.01），表明藥物聯合心理與行為干預有助于HPV感染的轉陰，但其余三個組均未出現統計學意義上的顯著變化（P>0.05）。同樣，至第12、18個月，四個研究組的轉陰率均顯著升高（P＜0.01），但研究組1的轉陰率最大，見表1。

表1四個干預組中13種高危型HPV病毒載量與轉陰率比較

2.4 副反應

研究組1的所有病例在陰道用藥過程中和用藥后3個月內，均未出現局部或全身的明顯副反應。

3 討論

宮頸癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中為第二位，是發(fā)展中國家女性死亡的主要病因。現認為持續(xù)感染高危型HPV狀態(tài)是引起宮頸癌變的必要條件。HPV的主要病毒癌基因中E6、E7可導致宮頸上皮中的兩個抑癌基因p53及pRb（細胞周期調節(jié)基因）失活,從而使上皮細胞無限制增殖并促進宮頸癌的發(fā)生[1]。對于“一過性HPV攜帶者”，通常多數女性可通過自身免疫力將其完全清除，而只有持續(xù)感染高危型HPV才會發(fā)生子宮頸不典型增生，直至宮頸癌。因此必須重視宮頸高危型HPV的感染和消退狀態(tài)，若連續(xù)兩次檢查宮頸HPV陰性，甚至可以預測在未來5年內不會發(fā)生宮頸浸潤癌[3-5]。此外，年齡亦是重要因素，30歲以上持續(xù)感染HPV者應為重點干預和監(jiān)測對象[6]。第2代雜交捕獲實驗（HC2）是唯一獲得美國FDA批準用于臨床的HPV DNA檢測技術[7，8]，是目前最有效的診斷方法，可以敏感的直接檢出13種高危型HPV，且可報道病毒載量（virus loading），HPV DNA載量大于1.0 pg/mL為陽性[2]，通過病毒載量來判定臨床治療的效果。陰性預測值可達100%，即HC2陰性者可判定為沒有HPV感染[9-11]。

正常情況下，HPV感染后主要誘發(fā)機體的細胞免疫來清除病毒。因此，機體的細胞免疫狀態(tài)是影響HPV感染后宮頸疾病發(fā)生、轉歸的重要因素之一。在抗HPV感染中，調節(jié)和增強細胞免疫是清除HPV病毒的關鍵。目前對于宮頸高危型HPV感染、而細胞學和組織學活檢結果均為陰性的單純性HPV感染患者，尚缺乏統一的管理或干預方案。有學者認為無需特殊治療，僅需定期隨訪。但對患者來說，HPV感染嚴重影響女性患者的生活質量，往往背負嚴重的心理負擔。部分患者使用干擾素制劑，但一般干擾素陰道栓劑含重組人干擾素10萬IU/粒，量少、療效欠理想，而大劑量針劑則副作用較大[12]。還有使用宮頸LEEP或微波等物理療法[13]，但過度治療給患者帶來不必要的痛苦。目前仍缺乏宮頸HPV感染管理及干預方案的臨床對比研究。尋找合理、有效、易于推廣的臨床干預方案，使這部分婦女的HPV轉陰，避免形成持續(xù)性HPV感染狀態(tài)，以阻止宮頸病變進一步發(fā)展是當務之急。

我院在寧波地區(qū)率先開展HC2技術檢測HPV-DNA進行宮頸癌篩查工作，濃縮高危人群，對于單純性宮頸高危型HPV感染的婦女，采用藥物聯合心理與行為干預，發(fā)現能使宮頸高危型HPV感染有效轉陰。重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊（辛復寧）治療HPV感染實用可行[14-16]。研究組1中，辛復寧干擾素制劑作用于宮頸后，能通過提高局部細胞免疫反應，聯合心理與行為干預，能有效清除或逆轉HPV感染狀態(tài)，明顯優(yōu)于單純的心理和（或）行為干預。已知干擾素具備多重免疫調節(jié)效應，能有效增強細胞免疫功能、促進機體免疫監(jiān)視、免疫防護、抑制細胞增殖。辛復寧膠囊不同于傳統的低劑量干擾素栓劑或大劑量干擾素針劑等，其含藥量高可有效縮短用藥周期或療程，快速發(fā)揮作用，且其制作工藝中充分保證干擾素的生物活性。相較于傳統栓劑，辛復寧陰道置藥后遇體液快速溶化，15 min內全部崩解，藥物成分在泡騰氣體的推動下，能均勻分布在宮頸口和陰道壁各處，對于黏膜病變的局部外用具有良好的滲透性。因此，具有用藥方便、安全、針對性強、無明顯副反應、易被患者接受的優(yōu)點，同時輔以心理與行為干預，能有效降低HPV病毒載量，并使HPV盡早轉陰，顯著優(yōu)于心理和（或)行為干預。且整個用藥過程中及用藥后，均未發(fā)現副反應，說明辛復寧在局部應用相對安全。其余各組在12、18個月時，均出現不同程度的HPV轉陰，說明可能是患者自身的免疫力發(fā)揮作用，HPV感染得以自愈。人體的免疫力、免疫細胞、細胞因子及某些病毒蛋白與病毒免疫水平，可以決定HPV感染的轉歸，有效的細胞免疫可以清除已存在的感染，而體液免疫可以阻止同一亞型的病毒再次感染[17]。但本組病例中，無論是病毒載量或是轉陰率，藥物聯合心理與行為干預組效果均是最好。

總之，本文介紹針對子宮頸單純、高危型HPV感染的管理方法易于推廣，有很強的臨床實用性。能早期預防子宮頸不典型增生及宮頸癌的發(fā)生，必將打開HPV感染臨床診治研究的新篇章。

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Effect of drug administration combined with psychological and behavioral intervention in management of cervical high-risk HPV infection

SHI Li’naHU XiuhuaSHEN ChunyingJING WentianXU Haiying
Department of Gynecology,the Maternal and Child Health Hospital of Cixi City in Zhejiang Province,Cixi315300, China

Objective To investigate therapeutic effect of Xinfuning(recombinant human α-2b interferon capsule for vaginal foams)combined with psychological and behavioral interventions in management of cervical high-risk HPV infection.Methods A total of 1 625 cases which were confirmed with cervicalhigh-risk HPV infection as determined by HC2 technology during January 2007 to October 2013 in our hospital,were retrospectively included and randomly divided into study group 1:drug combined with psychology and behavior intervention.Study group 2:psychological and behavioral interventions.Control group 1:psychological intervention.Control group 2:behavioral intervention.Then, HPV was repeatedly determined at the time of 3,6,12,18 months.Results There was no significant difference in initial viral loading among four groups.At 6 months,when compared with initial values respectively,in viral loading and negative conversion rate of study group 1 demonstrated significantly declined(both P＜0.01),there were no statistically difference in the remaining three groups(all P>0.05).While at 12,18 months,four groups showed significantly declining (all P＜0.01),with sharpest decrease in study group 1.Conclusion Drug in combination with psychotherapy and behavior intervention can be recommended for simple,high-risk HPV cervical infection.

Cervix;High-risk HPV;HPV-DNA;Screening;Medication;Psychological intervention;Behavioral intervention

R737.33

B

1673-9701（2015）06-0103-03

2014-10-30）

浙江省寧波市科技局資助項目（2011C50076）