李偉棠 鐘英豪 黃蘭卿 胡浩

廣東省江門市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東江門529020

誘導(dǎo)痰中腫瘤標(biāo)志物水平在不同分型肺癌早期診斷中的意義

李偉棠 鐘英豪 黃蘭卿 胡浩

廣東省江門市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東江門529020

目的觀察不同病理類型肺癌患者誘導(dǎo)痰中腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯化醇（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）水平及其對早期診斷的敏感性和特異性。方法86例經(jīng)病理檢查確診為不同類型肺癌患者，與101例健康對照組進(jìn)行對比研究，分別檢測患者誘導(dǎo)痰中CEA、NSE、CYFRA21-1水平并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果肺癌組CEA、NSE、CYFRA21-1水平均較健康對照組高，其中CEA在腺癌中增高明顯，NSE在小細(xì)胞肺癌中增高明顯，而CYFRA21-1在鱗癌中較其他組高。三項指標(biāo)聯(lián)合檢測可將敏感性提高到74．4%，特異性為86．1%。結(jié)論誘導(dǎo)痰操作靈便、創(chuàng)傷少且可控性強(qiáng)，在早期診斷中敏感性和特異性較高，CEA、NSE、CYFRA21-1的聯(lián)合檢測宜推廣于臨床。

誘導(dǎo)痰；癌胚抗原；神經(jīng)元特異性烯化醇；細(xì)胞角蛋白19片段

原發(fā)性支氣管肺癌是最常見及死亡率最高的腫瘤[1]。體檢早期發(fā)現(xiàn)是最好的治療階段，手術(shù)后生存期明顯延長。但是，絕大部分患者發(fā)現(xiàn)時處于中晚期，治療效果差[2]。如何早期發(fā)現(xiàn)及診斷腫瘤是世界性難題。隨著科學(xué)發(fā)展，越來越多的腫瘤指標(biāo)被關(guān)注及研究，為腫瘤的診斷帶來突破性進(jìn)展，CEA、NSE、CYFRA21-1是其中研究較多的腫瘤標(biāo)志物。而研究發(fā)現(xiàn)，它們在痰液中也有較高表達(dá)。本文擬進(jìn)行誘導(dǎo)痰中CEA、NSE、CYFRA21-1水平聯(lián)合檢測，研究其在不同分型肺癌中的表達(dá)，協(xié)助肺癌的早期診斷。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年6月～2014年8月本院病例共187例，其中肺癌組86例，男48例，女38例，年齡45～91歲，中位年齡66歲，均行肺CT及經(jīng)纖支鏡活檢或經(jīng)皮肺穿刺活檢后病理組織確診。其中腺癌39例，鱗癌28例，鱗腺癌2例，小細(xì)胞肺癌17例。健康對照組101例，其中男53例，女48例，年齡46～87歲，中位年齡65歲。兩組患者的年齡、性別、家族史、吸煙史等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），有可比性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①FEV1絕對值小于1L者；②哮喘中重度發(fā)作，急、慢性呼吸衰竭，氣胸，縱隔氣腫，大量胸腔積液、心包積液，心功能不全，活動性肺結(jié)核者；③近期大咯血者；④病情危重不能完成誘導(dǎo)痰者。

1.3 檢查方法[3]

誘導(dǎo)前10 min讓患者吸入沙丁胺醇400 μg，霧化前清水漱口、擤鼻。首先用3%高滲鹽水超聲霧化吸入15 min，再換為4%高滲鹽水繼續(xù)霧化7 min，再用

5%高滲鹽水繼續(xù)霧化7 min。期間若患者有痰則用力咳至培養(yǎng)皿，痰量足夠則馬上終止程序。取得痰液后稱重，加入4倍體積的0．1%的DTT充分混合，37℃水浴10 min，離心沉淀清除細(xì)胞。離心檢測CEA、NSE、CYFRA21-1水平。血清腫瘤標(biāo)志物正常范圍：CEA為0～5．0 ng/mL，NSE為0～12．5 ng/mL，CYFRA21-1為0～3．39 ng/mL。結(jié)果大于正常值為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS15．1統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料采用t檢驗，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組誘導(dǎo)痰CEA、NSE、CYFRA21-1結(jié)果對比

兩組患者實測誘導(dǎo)痰結(jié)果，肺癌組CEA、NSE、CYFRA21-1明顯高于正常值，肺癌組分別為（19．46± 6．41）ng/mL、（30．19±7．33）ng/mL、（9．98±2．85）ng/mL，均較對照組的（2．10±1．56）ng/mL、（10．33±4．59）ng/mL、（2．92±0．32）ng/mL增高。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表1。

表1兩組誘導(dǎo)痰CEA、NSE、CYFRA21-1結(jié)果對比（，ng/mL）

表1兩組誘導(dǎo)痰CEA、NSE、CYFRA21-1結(jié)果對比（，ng/mL）

組別nCEANSECYFRA21-1肺癌組健康對照組86 101 t值P 19．46±6．41 2．10±0．56 15．32＜0．05 30．19±7．33 10．33±4．59 12．84＜0．05 9．98±2．85 2．92±0．32 11．77＜0．05

2.2 不同類型肺癌標(biāo)志物結(jié)果

CEA在腺癌組增高明顯，NSE在小細(xì)胞肺癌組增高明顯，而CYFRA21-1在鱗癌組增高較其他組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表2。

表2不同類型肺癌誘導(dǎo)痰CEA、NSE、CYFRA21-1結(jié)果對比（，ng/mL）

表2不同類型肺癌誘導(dǎo)痰CEA、NSE、CYFRA21-1結(jié)果對比（，ng/mL）

注：*與其他不同類型組對比，P＜0．05

組別nCEANSECYFRA21-1腺癌組鱗癌組小細(xì)胞肺癌組t值P 39 28 17 26．36±7．41*8．32±2．46 3．59±0．81 8．64＜0．05 5．13±1．67 1．27±0．16 43．59±8．16*16．22＜0．05 5．97±0．11 17．38±3．84*2．97±0．99 7．56＜0．05

2.3 誘導(dǎo)痰腫瘤標(biāo)志物的敏感度和特異度

由表3可以看出，CEA對肺癌的敏感度為45．3%，特異度為91．1%，其中對腺癌的敏感度最高為61．5%；NSE對肺癌的敏感度為24．4%，特異度為96．0%，其中對小細(xì)胞肺癌的敏感度最高為64．7%；而CYFRA21-1對肺癌的敏感度為33．7%，特異度為94．1%，其中對鱗癌的敏感度最高為67．9%。三項指標(biāo)聯(lián)合檢測對肺癌的敏感度上升到74．4%，特異度下降為86．1%。

3 討論

肺癌的發(fā)病率及死亡率均居全球癌癥首位，其預(yù)后取決于早發(fā)現(xiàn)、早治療。晚期5年生存率不超過15%[4]。在早期診斷的肺癌中，手術(shù)患者5年生存率大于70%。腫瘤標(biāo)志物一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的方向，對于肺癌的早期診斷起決定性作用。誘導(dǎo)痰較血液標(biāo)本取材容易，簡單易操作[5]，對患者無創(chuàng)傷。取材于氣道，效果優(yōu)于血液。

本研究所檢測的三項指標(biāo)CEA、NSE、CYFRA21-1在肺部均有較高濃度的表達(dá)，本研究采用誘導(dǎo)痰對三項指標(biāo)進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示誘導(dǎo)痰CEA較對照組明顯升高，表明肺癌時誘導(dǎo)痰CEA有較好的提示作用。CEA是一種蛋白多糖復(fù)合物，與原發(fā)性結(jié)腸癌、肺癌、胃癌、食道癌、腺胰癌、膽管癌、腺癌、乳腺癌和泌尿系統(tǒng)的腫瘤相關(guān)[6]。本研究CEA的特異度為91．1%，敏感度為45．3%。其中CEA對于腺癌的敏感性較高，有61．5%，鱗癌次之，有46．4%，小細(xì)胞肺癌最低，為11．8%。痰液中的CEA特異度及敏感度都高于血液[7]，因代謝產(chǎn)物要經(jīng)肺組織再進(jìn)入血液的緣故。故本研究證實了誘導(dǎo)痰CEA檢查優(yōu)于血液CEA檢查，其水平也可判斷腫瘤有無復(fù)發(fā)。

本研究中誘導(dǎo)痰NSE在小細(xì)胞肺癌中敏感性達(dá)64．7%，據(jù)報道小細(xì)胞肺癌中NSE陽性率在68．8%～79．2%[8]，NSE存在于神經(jīng)組織及神經(jīng)內(nèi)分泌組織。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可增高，而在肺癌中主要是小細(xì)胞分泌及表達(dá)[9，10]。而實驗結(jié)果可見，小細(xì)胞肺癌中NSE高達(dá)（43．59±8．16）ng/mL，與腺癌組和鱗癌組比較差異顯著，其特異性和敏感性都很高。

表3誘導(dǎo)痰CEA、NSE、CYFRA21-1對診斷的敏感度和特異度[%（n/n）]

CYFRA21-1在本研究中高表達(dá)于鱗癌，是細(xì)胞角蛋白中間絲的亞單位，常在上皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞來源的腫瘤細(xì)胞有表達(dá)[11]，是上皮細(xì)胞及其來源腫瘤的

敏感性指標(biāo)。因此，對于鱗狀細(xì)胞癌有高敏感度。同時CYFRA21-1的濃度與預(yù)后相關(guān)。一項超過2000例病例的Meta分析研究表明[12]，CYFRA21-1濃度增高組患者的生存期短于濃度正常組患者，表明CYFRA21-1可作為一項評價預(yù)后的獨立因素。

三項指標(biāo)的聯(lián)合檢測能同時觀察聯(lián)合診斷能否提高對肺癌診斷的敏感度[13]，我們的結(jié)果表明聯(lián)合診斷的敏感度較高，達(dá)到74.4%。聯(lián)合診斷的特異性為86.1%。因此，聯(lián)合檢測對于患者癌癥的早期診斷有較大幫助。另外對患者病情監(jiān)測及化療療效的評判也有相當(dāng)重要價值，有待進(jìn)一步研究。

[1]高爾云.艾迪注射液在中晚期肺癌患者中的應(yīng)用價值及對生活質(zhì)量的影響[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（25）：107-109.

[2]劉旭，王燕.肺癌患者生活質(zhì)量的評估及意義[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（21）：3888-3890.

[3]繆榮明.矽肺患者誘導(dǎo)痰中一氧化氮%丙二醛水平的臨床意義[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2014，23（10）：867-868.

[4]賈靜.自身抗體分子在肺癌早期診斷中的應(yīng)用[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（2）：319-321.

[5]竇新立.高滲鹽水霧化吸入誘導(dǎo)痰的應(yīng)用與肺癌細(xì)胞學(xué)診斷[J].中國實用診斷學(xué)，2014，18（5）：809-810.

[6]楊美菊.80例肺癌患者血清CEA和CA125測定的臨床分析[J].中國醫(yī)療前沿，2010，5（11）：69.

[7]趙琳.誘導(dǎo)痰及血液CYFRA21-1、NSE、CEA檢測在肺癌診斷中的意義[J].山東醫(yī)藥，2013，53（36）：81-82.

[8]張偉，陳瑛，張鵬.血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的應(yīng)用[J].天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2003，9（2）：209-210.

[9]Hirano Y，Hara T，Nozawa H，et al.Combined choriocarcinoma，neuroendocrine cell carcinoma and tubular adenocarcinoma in the stomach[J].World J Gastroenterol，2008，14（20）：3269-3272.

[10]Ather MH，Abbas F，F(xiàn)aruqui N，et al.Correlation of three immunohistochemically detected markers of neuroendocrine differentiation with clinical predictors of disease progression in prostate cancer[J].BMC Urol，2008，8（21）：1186-1196.

[11]李凱.血清CEA、CYFRA21-1和NSE檢測在肺癌輔助診斷中的應(yīng)用價值[J].實用癌癥雜志，2014，29（10）：1347-1348.

[12]Schneider J，Philipp M，Veicovsky HG，et al.Pro-gastrin-releasing peptide（ProGRP），carcinoembryonic antigen（CEA），and cytokeratin 19 fragments（CYFRA21-1）in patients with lung cancer in comparison to other lung diseases[J].Anticancer Res，2003，23（2）：885-893.

[13]盧先鋒.肺癌血清腫瘤標(biāo)志物meta分析[J].中國肺癌雜志，2010，13（12）：1136-1140.

Levels of tumor markers in induced sputum in different classification of lung cancer and its significance for early diagnosis

LI WeitangZHONG YinghaoHUANG LanqingHU Hao
Respiratory Medicine Department，Jiangmen City People’s Hospital in Guangdong Province，Jiangmen529020，China

Objective To observe different pathological type of tumor markers in patients with lung cancer induced sputum carcinoembryonic antigen（CEA），neuron specific alkylene glycol（NSE）and cytokeratin 19 fragment（CYFRA21-1）level and its sensitivity and specificity for early diagnosis．Methods All 86 patients confirmed by pathological examination for different types of lung cancer patients and 101 cases of healthy controls were detected CEA，NSE，CYFRA21-1 levels in induced sputum and analyzed statistically．Results In lung cancer group CEA，NSE，CYFRA21-1 levels were higher than healthy controls，the CEA in adenocarcinoma patients increased significantly，NSE in small cell lung cancer increased significantly and CYFRA21-1 in squamous cell carcinomas was higher than other groups．Three parallel joint detection may increase the sensitivity to 74．4%，specificity to 86．1%．Conclusion Induced sputum with facility operation，less trauma，controllability is strong，and has high sensitivity and specificity in the early diagnosis，CEA，NSE，CYFRA21-1 joint detection should be promoted in clinical．

Induced sputum；Carcinoembryonic antigen；Neuron specific alkylene glycol；Cytokeratin 19 fragment

R734.2

A

1673-9701（2015）06-0003-03

2014-11-24）

廣東省江門市第二批科技計劃項目