祁　鳴，張　玲

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，江蘇 南京　210029）

?論著?

基于靜息態(tài)fMRI的有氧訓(xùn)練在阿爾茨海默病患者中的有效性研究

祁鳴，張玲

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，江蘇 南京210029）

目的：通過功能磁共振成像（fMRI）研究，實(shí)現(xiàn)有氧訓(xùn)練對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）治療效果的量化評(píng)估。方法：本研究將選取的17例AD患者隨機(jī)分為訓(xùn)練組（9例）和對(duì)照組（8例），同時(shí)獲取兩組患者在入組時(shí)和3月后的fMRI數(shù)據(jù)，分別對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行低頻振幅（ALFF）分析和腦功能網(wǎng)絡(luò)分析。結(jié)果：訓(xùn)練組3月后的雙側(cè)前額葉、前扣帶回皮層ALFF值及腦網(wǎng)絡(luò)介數(shù)中心度（BC）值較訓(xùn)練前增高，且3月后訓(xùn)練組的BC值較對(duì)照組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步根據(jù)網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)分布情況發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練后網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)呈現(xiàn)出雙側(cè)分布，有異于訓(xùn)練前的偏側(cè)分布。結(jié)論：靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)提示有氧訓(xùn)練有助于AD患者認(rèn)知功能的恢復(fù)，為AD患者有氧訓(xùn)練有效性評(píng)價(jià)提供了一種量化評(píng)估的方法。

阿爾茨海默??；磁共振成像

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以認(rèn)知缺陷、記憶障礙為突出特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性病變，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給社會(huì)和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。在我國(guó)，單獨(dú)或與其他疾病共存的病例占據(jù)了臨床上老年性癡呆的70%[1]，同時(shí)由于患病機(jī)制不明確，AD病癥的治療一直是臨床上難以克服的難題。有研究表明[2-3]，綜合康復(fù)訓(xùn)練結(jié)合藥物治療能夠逐漸改善AD患者的智力狀況、日常生活能力等，有效降低AD患者的再住院率，減少病情加重或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，這為AD病癥的治療提供了新的思路；但是治療效果的量化評(píng)價(jià)問題一直未得到解決?；诖?，本研究通過靜息態(tài)fMRI實(shí)現(xiàn)了對(duì)AD治療效果的量化評(píng)估，并且結(jié)果再次表明康復(fù)治療與藥物治療相結(jié)合的方法是一種有效的AD治療方法。

1　資料與方法

1.1一般資料

數(shù)據(jù)來源于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2012年11月—2013年12月患者20例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)（American Psychiatric Association 2000）診斷有AD型癡呆；②簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分10～20分；③受過足夠的教育（小學(xué)教育文化程度以上）在發(fā)病前有讀寫和有效溝通的能力；④年齡50～80歲；⑤合作，愿意完成研究，并且有能力獨(dú)自或在護(hù)理員的幫助下完成研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重軀體功能障礙患者；②不能配合認(rèn)知功能檢查者（包括失明、失聰、重度語言障礙等）。

符合上述條件者17例，隨機(jī)分為訓(xùn)練組和對(duì)照組。訓(xùn)練組9例，男6例，女3例，平均年齡（72.7± 9.0）歲；對(duì)照組8例，男1例，女7例，平均年齡（76.1±6.0）歲；均為右利手。兩組病人入組后均使用常規(guī)藥物治療措施，包括低劑量精神藥物和益智藥治療；訓(xùn)練組結(jié)合有氧訓(xùn)練，具體方式為踩功率車，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中最大心率的70%（中等強(qiáng)度）；每次訓(xùn)練持續(xù)40min（5min熱身，30min靶強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，5min整理運(yùn)動(dòng)），每周3次，持續(xù)3月。采用漸進(jìn)性的運(yùn)動(dòng)方案，在10 d內(nèi)達(dá)到規(guī)定運(yùn)動(dòng)量。初始運(yùn)動(dòng)時(shí)間25～30min，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷0.5 kg·M，后根據(jù)患者主觀疲勞感覺，分3～4次將運(yùn)動(dòng)時(shí)間增加到40min（其中熱身和整理運(yùn)動(dòng)時(shí)間不變，主要調(diào)整靶強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)間），同時(shí)一并漸增踏車負(fù)荷至1.0 kg·M左右（以達(dá)到靶心率為準(zhǔn)），隨后保持這個(gè)訓(xùn)練強(qiáng)度至研究結(jié)束。受試者來到后先休息至少5min再測(cè)量安靜血壓和安靜心率，在靶強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)結(jié)束時(shí)測(cè)量運(yùn)動(dòng)中最大的血壓，運(yùn)動(dòng)中最大的心率由功率車自動(dòng)記錄。訓(xùn)練過程由治療師監(jiān)督，并進(jìn)行依從性、運(yùn)動(dòng)量、主觀疲勞程度評(píng)分等記錄。

1.2掃描方法

MR檢查采用德國(guó)Siemens Magnetom Trio Tim 3.0T MR掃描儀和頭部8通道線圈。除進(jìn)行常規(guī)T2WI掃描以排除腦實(shí)質(zhì)病變，解剖像采用3D梯度回波T1WI序列采集矢狀面圖像，共176層1900mm，TE 2.52ms，反轉(zhuǎn)角9°，層厚1.0mm，F(xiàn)OV 250mm× 250mm，矩陣256×256。靜息態(tài)fMRI用EPI序列，TR 2 020ms，TE 30ms，反轉(zhuǎn)角90°，層厚4mm，間隔1mm，F(xiàn)OV 256mm×256mm，矩陣64×64，預(yù)掃描10幀，采集230幀，掃描時(shí)間8min。掃描方位平行于前后聯(lián)合。

1.3低頻振幅（ALFF）分析

數(shù)據(jù)預(yù)處理采用SPM8軟件，去除預(yù)掃描10幀腦功能數(shù)據(jù)，選取后230幀數(shù)據(jù)進(jìn)行時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、解剖像配準(zhǔn)、空間標(biāo)準(zhǔn)化和數(shù)據(jù)平滑。采用靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)后處理軟件REST 1.8去線性漂移糾正受試者數(shù)據(jù)對(duì)生理基線的偏離，然后通過帶通濾波后計(jì)算每個(gè)體素在0.01～0.08Hz頻段上的信號(hào)震蕩幅度值，即ALFF值，獲得ALFF圖像，并采用REST的統(tǒng)計(jì)模塊對(duì)兩組AD患者的標(biāo)準(zhǔn)化ALFF數(shù)據(jù)進(jìn)行組間雙樣本t檢驗(yàn)及組內(nèi)配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05[4]。

1.4腦功能網(wǎng)絡(luò)分析

首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，再利用自動(dòng)解剖標(biāo)定（Automated anatomical labeling，AAL）模板將大腦分割成90個(gè)腦區(qū)（左右大腦各45個(gè)）[5]，一個(gè)腦區(qū)為網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)節(jié)點(diǎn)，并為各腦區(qū)進(jìn)行編號(hào)。對(duì)于每一個(gè)被試的靜息fMRI數(shù)據(jù)，計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的每個(gè)腦區(qū)的平均BOLD信號(hào)強(qiáng)度，從而得到90個(gè)腦區(qū)的平均時(shí)間序列，計(jì)算這90個(gè)時(shí)間序列兩兩之間的相關(guān)系數(shù)，得到一個(gè)90×90的相關(guān)系數(shù)矩陣。本研究在滿足平均度大于節(jié)點(diǎn)數(shù)的自然對(duì)數(shù)的前提下，將閾值設(shè)定為0.125，可以滿足網(wǎng)絡(luò)中所有的點(diǎn)都連通。后面的分析在此基礎(chǔ)上進(jìn)行[6]。

1.5臨床相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)兩組AD患者的年齡、受教育程度、MMSE評(píng)分進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，對(duì)性別構(gòu)成采用χ2檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1一般資料比較

訓(xùn)練組與對(duì)照組性別構(gòu)成、年齡、受教育時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1　訓(xùn)練組與對(duì)照組一般資料比較

2.2訓(xùn)練組與對(duì)照組MMSE評(píng)分比較

訓(xùn)練組3月后的MMSE評(píng)分較訓(xùn)練前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2　訓(xùn)練組與對(duì)照組MMSE評(píng)分比較

2.3ALFF和腦功能網(wǎng)絡(luò)分析

訓(xùn)練組3月后的雙側(cè)前額葉、前扣帶回皮層（Brodmann分區(qū)9、10、32）ALFF值（表3，圖1，2）及腦網(wǎng)絡(luò)介數(shù)中心度（Betweenness centrality，BC）值較訓(xùn)練前增高，且3月后訓(xùn)練組的BC值較對(duì)照組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步根據(jù)網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)分布情況發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練后網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)呈現(xiàn)出雙側(cè)分布，有異于訓(xùn)練前的偏側(cè)分布（圖3）。

表3　訓(xùn)練組與對(duì)照組雙側(cè)前額葉、前扣帶回皮層ALFF值比較

圖1，2　ALFF軸位（圖1）及三維（圖2）偽彩圖清晰顯示訓(xùn)練組3月后雙側(cè)前額葉、前扣帶回皮層ALFF值較訓(xùn)練前明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖1，2中紅色區(qū)域?yàn)椴町惸X區(qū)）?！D3　腦網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)分析顯示訓(xùn)練組訓(xùn)練后（圖3b）核心節(jié)點(diǎn)呈現(xiàn)出雙側(cè)分布，有異于訓(xùn)練前（圖3a）的偏側(cè)分布。Figure 1,2.　The axial(Figure 1)and 3D(Figure 2)pseudo-color view of ALFF clearly show obviously increased ALFF value of bilateral prefrontal and anterior cingulate cortex compared with baseline after 3 months of training.The difference is statistically significant(P＜0.05)(red areas in Figure 1,2).Figure 3.　The analysis of the network hubs show bilateral distribution after training(Figure 3b),which is different from the asymmetric distribution before(Figure 3a).

3　討論

AD是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素（包括生物和社會(huì)心理因素）的作用下才發(fā)病，由于發(fā)病因素涉及很多方面，單純的藥物治療效果并不理想，細(xì)致科學(xué)的護(hù)理及康復(fù)治療對(duì)患者行為矯正、記憶恢復(fù)起著至關(guān)重要的作用。國(guó)內(nèi)外大量研究[7-13]表明，對(duì)AD患者進(jìn)行康復(fù)治療比單純藥物治療效果更佳。

目前對(duì)AD的內(nèi)在機(jī)制不完全清楚，也缺少早期診斷或?qū)嶒?yàn)室診斷的可靠方法，最終確診需進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。隨著神經(jīng)功能影像技術(shù)飛快地發(fā)展，fMRI、PET、SPECT等在探索AD的腦機(jī)制研究中發(fā)揮著越來越重要的作用，在解剖結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上顯示腦功能的變化，比單純的解剖成像更早、更敏感。本研究除采用常規(guī)神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分外，同時(shí)運(yùn)用簡(jiǎn)捷易行、完全無創(chuàng)的靜息態(tài)fMRI ALFF圖像及腦功能網(wǎng)絡(luò)分析對(duì)有氧訓(xùn)練在AD患者中的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

額葉與人類的高級(jí)精神活動(dòng)密切相關(guān)，尤其是情感活動(dòng)、認(rèn)知功能，前額葉與丘腦背內(nèi)側(cè)核共同構(gòu)成覺察系統(tǒng)，是精神活動(dòng)的最主要場(chǎng)所?？蹘Щ厥沁吘壪到y(tǒng)的重要組成部分，是情緒環(huán)路的核心。Cabeza[14]提出前額葉皮層活動(dòng)水平隨年齡增長(zhǎng)逐漸下降，且具有偏側(cè)性，隨后Cabeza等[15]通過PET研究發(fā)現(xiàn)在詞匯記憶任務(wù)下健康成年人和有記憶障礙的老年人出現(xiàn)類似的右側(cè)前額葉激活區(qū)，而記憶功能良好的老年人出現(xiàn)雙側(cè)前額葉激活區(qū)，提示有記憶障礙的老年人右側(cè)前額葉功能減退，且缺乏有效的腦功能網(wǎng)絡(luò)重組和左側(cè)大腦半球代償，而記憶功能良好的老年人能通過有效的網(wǎng)絡(luò)重組及對(duì)側(cè)代償很好地緩解單側(cè)前額葉的功能減退，維持正常的記憶水平。

本研究中有氧訓(xùn)練組3月后MMSE評(píng)分較訓(xùn)練前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），患者整體生活質(zhì)量、智力狀況及精神狀態(tài)有所改善；靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析顯示有氧訓(xùn)練后雙側(cè)前額葉及前扣帶回皮層ALFF值及網(wǎng)絡(luò)特性BC值增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），提示有氧訓(xùn)練有助于提高AD患者雙側(cè)前額葉及前扣帶回皮層的功能活動(dòng)水平，提高全腦信息傳遞效率；同時(shí)訓(xùn)練組3月后BC值顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示有氧訓(xùn)練后網(wǎng)絡(luò)信息傳遞效率較對(duì)照組提高。本組AD患者腦網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點(diǎn)基本都分布在右側(cè)大腦半球，呈現(xiàn)出偏側(cè)現(xiàn)象；有氧訓(xùn)練3月后隨訪結(jié)果顯示核心節(jié)點(diǎn)重組，左側(cè)大腦半球核心節(jié)點(diǎn)數(shù)量明顯增多，出現(xiàn)代償，雙側(cè)額葉分布相對(duì)密集，提示AD患者核心節(jié)點(diǎn)受累，有氧訓(xùn)練后可促進(jìn)腦網(wǎng)絡(luò)重組及對(duì)側(cè)大腦半球代償，與Buckner等[16]報(bào)道一致。

綜上所述，常規(guī)藥物治療結(jié)合有氧訓(xùn)練有助于提高AD患者的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分，并可增強(qiáng)關(guān)鍵腦區(qū)（雙側(cè)前額葉及前扣帶回皮層）功能活動(dòng)水平及全腦信息傳遞效率，促進(jìn)腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)重組及對(duì)側(cè)大腦半球代償，進(jìn)而有助于AD患者的精神狀態(tài)、情感活動(dòng)和認(rèn)知功能的恢復(fù)。除神經(jīng)心理學(xué)量表之外，靜息態(tài)fMRI從腦功能活動(dòng)方面為AD患者有氧訓(xùn)練的有效性評(píng)價(jià)提供了另一種敏感可行的量化方法。

誠(chéng)然，本組預(yù)實(shí)驗(yàn)由于樣本量較小，有氧訓(xùn)練后部分?jǐn)?shù)據(jù)雖有改善趨勢(shì)，但組間差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；目前課題組正增加樣本量、隨訪時(shí)間及次數(shù)，同時(shí)聯(lián)合運(yùn)用腦功能分析及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)，細(xì)化神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分，期望獲得更詳盡的數(shù)據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床。

[1]況偉宏，李進(jìn)，黃明生，等.輕度阿爾茨海默病行為障礙的臨床研究[J].中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2002，11（6）：635-636.

[2]陳強(qiáng).綜合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)輕中度阿爾茨海默病的輔助效果[J].中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2004，13（3）：308.

[3]付婧，肖軍.阿爾茨海默病言語障礙的藥物干預(yù)和康復(fù)訓(xùn)練[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2012，9（3）：182-184.

[4]龍淼淼，倪紅艷，祁吉，等.采用MR低頻振幅圖像和低頻振幅分?jǐn)?shù)圖像觀察阿爾茨海默病患者靜息態(tài)腦功能改變[J].中華放射學(xué)雜志，2013，47（1）：44-48.

[5]Salvador R.Neurophysiological architecture of functional magnetic resonance images of human brain[J].Cereb Cortex,2005,15(9): 1332-1342.

[6]武江芬，錢志余，陶玲，等.靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)中核心節(jié)點(diǎn)的定位及其方法比較[J].生物醫(yī)學(xué)工程研究，2013，32（3）：1-4.

[7]趙會(huì)力，彭華，張秀萍，等.康復(fù)療法治療老年性癡呆臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2000，10（9）：96.

[8]譚曉雪，羅玉玲，陳少梅，等.康復(fù)訓(xùn)練對(duì)早、中期老年性癡呆患者認(rèn)知功能障礙的影響 [J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32（18）：3876-3878.

[9]李愛云，李秀艷.綜合認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)阿爾茨海默病患者心境的影響[J].中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2013，29（6）：10-13.

[10]劉月平，徐永濤，扶治霞.綜合康復(fù)治療對(duì)輕、中度阿爾茨海默病的療效觀察[J].中國(guó)康復(fù)，2013，28（5）：373-374.

[11]劉學(xué)成.早期老年性癡呆患者社區(qū)康復(fù)訓(xùn)練干預(yù)效果[J].職業(yè)與健康，2014，30（3）：396-398.

[12]Erickson KI,Voss MW,Prakash RS,et al.Exercise training increases size of hippocampus and improves memory[J].Proc Natl Acad Sci USA,2011,108(7):3017-3022.

[13]Vidoni ED,Honea RA,Billinger SA,et al.Cardiorespiratory fitness is associated with atrophy in Alzheimer’s and aging over 2 years[J].Neurobiol Aging,2012,33(8):1624-1632.

[14]Cabeza R.Hemispheric asymmetry reduction in older adults:the HAROLD model[J].Psychol Aging,2002,17(1):85-100.

[15]CabezaR,NicoleD,JillK,etal.Aginggracefully: compensatory brain activity in high-performing older adults[J].Neuro Image,2002,17(3):1394-1402.

[16]Buckner RL,SepulcreJ,Talukdar T,et al.Cortical hubs revealed by intrinsic functional connectivity:mapping,assessment of stability,and relation to Alzheimer’s disease[J].J Neurosci, 2009,29(6):1860-1873.

Resting-state function MRI study on the effectiveness of aerobic exercise in patients with A lzheimer’s disease

QIMing,ZHANG Ling
(Department of Radiology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China)

Objective:To evaluate the therapeutic effect of aerobic exercise in patients with Alzheimer’s disease(AD) quantitatively by functional magnetic resonance imaging(fMRI).Methods:Seventeen cases of patients with AD were randomly divided into training group(9 cases)and control group(8 cases).The fMRI data of baseline and 3 months later were got for the amplitude of low frequency fluctuation(ALFF)analysis and analysis of brain functional network.Results:The training group showed increased ALFF value of bilateral prefrontal and anterior cingulate cortex and brain network between centrality(BC) value compared with baseline after 3 months of training,while the BC value of training group was higher than those in control group after 3 months.The difference was statistically significant(P＜0.05).Further analysis of the network hubs showed bilateral distribution after training,which was different from the asymmetric distribution before.Conclusion:Resting-state fMRI data suggest that aerobic exercise is helpful to recovery of cognitive function in patients with AD,providing a quantitative evaluation method of effectiveness.

Alzheimer disease;Magnetic resonance imaging

R749.16；R445.2

A

1008-1062（2015）11-0761-03

2015-04-21；

2015-05-12

祁鳴（1981-），男，江蘇南京人，主治醫(yī)師。

張玲，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，210029。

江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目（JX10231801）。