魯應(yīng)軍，陳章玲，朱濤，紀(jì)健，肖瑛，李強(qiáng)，馮成

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院麻醉科，上海 201600）

·臨床論著·

舒芬太尼聯(lián)合氯胺酮術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛效果及其對(duì)血清白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-10的影響

魯應(yīng)軍，陳章玲，朱濤，紀(jì)健，肖瑛，李強(qiáng)，馮成

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院麻醉科，上海 201600）

目的觀察舒芬太尼聯(lián)合氯胺酮術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛的效果及其對(duì)血清IL-6和IL-10的影響。方法擇期行上腹部手術(shù)的60例患者，隨機(jī)分為S組、SK組和C組，每組20例。各組均行自控靜脈鎮(zhèn)痛，負(fù)荷量5 ml，背景劑量2 ml/h，PCA 2 ml/次，鎖定時(shí)間30 min。S組鎮(zhèn)痛配方：舒芬太尼2.5μg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml；SK組鎮(zhèn)痛配方：舒芬太尼2 μg/kg，氯胺酮2 mg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml；C組為對(duì)照組，鎮(zhèn)痛配方：?jiǎn)岱?.2 mg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml。分別在術(shù)后1、2、4、8、16、24、36、48 h記錄患者VAS疼痛評(píng)分及不良反應(yīng)，于麻醉前、術(shù)后2、8、24、48 h 5個(gè)時(shí)間點(diǎn)抽取外周靜脈血行血清IL-6、IL-10濃度測(cè)定。結(jié)果SK組和S組鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于C組，且SK組優(yōu)于S組。不良反應(yīng)發(fā)生率SK組與S組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），明顯低于C組（P＜0.05）。3組患者IL-6和IL-10在術(shù)后2～48 h均有明顯升高，C組IL-6和IL-10在術(shù)后2、8、24 h逐漸升高，IL-6在術(shù)后24 h達(dá)到峰值，IL-10在術(shù)后8 h達(dá)到峰值，且在術(shù)后各時(shí)點(diǎn)明顯高于SK組和S組（P＜0.01）。在術(shù)后2 h，SK組和S組的IL-6和IL-10水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但術(shù)后8、24、48 h，SK組的IL-6、IL-10水平均低于S組（P＜0.05）。結(jié)論舒芬太尼聯(lián)合氯胺酮應(yīng)用于患者自控靜脈鎮(zhèn)痛，效果確切，能有效抑制患者術(shù)后48 h內(nèi)IL-6、IL-10水平的升高，具有良好的免疫保護(hù)和控制應(yīng)激反應(yīng)的作用。

舒芬太尼；氯胺酮；術(shù)后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛；炎癥介質(zhì)

手術(shù)創(chuàng)傷及其引起的疼痛會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)-免疫調(diào)節(jié)發(fā)生變化[1]。其中具有調(diào)節(jié)局部和全身免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子的失衡是導(dǎo)致術(shù)后免疫損傷的重要因素，同時(shí)也會(huì)加劇患者術(shù)后疼痛。炎性細(xì)胞因子IL-6是引起術(shù)后疼痛的重要介質(zhì)，參與了術(shù)后損傷引起疼痛形成的機(jī)制以及術(shù)后神經(jīng)性持續(xù)疼痛的發(fā)展；IL-10是維持細(xì)胞因子平衡的最重要的抗炎細(xì)胞因子之一，與IL-6之間存在著精細(xì)的相互對(duì)抗和平衡關(guān)系[2]。舒芬太尼是一種新合成的強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛劑，可有效的應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。氯胺酮與阿片類鎮(zhèn)痛劑聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，并可減少阿片類藥物的副作用。本研究通過對(duì)手術(shù)患者主觀和客觀指標(biāo)的評(píng)估，來探討舒芬太尼聯(lián)合氯胺酮術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛的效果及其對(duì)血清IL-6和IL-10的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年7月-2013年6月?lián)衿跀M行上腹部手術(shù)的患者60例。其中，男29例，女31例；年齡31～59歲，平均（48.2±7.6）歲；體重44～78 kg，平均（60.6±8.9）kg；ASAⅠ、Ⅱ級(jí)。隨機(jī)數(shù)字余數(shù)分組法隨機(jī)分為S組、SK組和C組，每組20例。所有患者術(shù)前均無免疫系統(tǒng)疾病，未接受免疫抑制劑治療。經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，術(shù)前向患者詳細(xì)介紹鎮(zhèn)痛方法及評(píng)估體系，并簽寫知情同意書。

1.2方法

所有患者均不給予術(shù)前用藥，入手術(shù)室后開放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓（BP）、心率（HR）、心電圖（EKG）、經(jīng)皮氧飽和度（SpO2）和呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）。依次靜脈注射咪唑安定0.04 mg/kg、舒芬太尼0.4μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg和羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg快速誘導(dǎo)氣管內(nèi)插管后機(jī)械通氣，吸入2.0%～3.5%七氟醚、靜脈泵注異丙酚4～6 mg/（kg·h）、舒芬太尼0.1μg/（kg·h）維持麻醉，呼吸參數(shù)設(shè)置為：潮氣量（VT）10 ml/kg、呼吸頻率（RR）10次/min和新鮮氣體流量1.5 L/min。間斷注射羅庫(kù)溴銨維持肌松。術(shù)畢拔管，送入麻醉后蘇醒室觀察2 h，無特殊情況送回病房。3組均行自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA），術(shù)畢連接鎮(zhèn)痛泵，同時(shí)給予負(fù)荷量5 ml，背景劑量2 ml/h，PCA 2 ml/次，鎖定時(shí)間30 min。S組鎮(zhèn)痛配方：舒芬太尼2.5μg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml；SK組鎮(zhèn)痛配方：舒芬太尼2μg/kg、氯胺酮2 mg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml；C組為對(duì)照組，鎮(zhèn)痛配方：?jiǎn)岱?.2 mg/kg用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml，負(fù)荷量5 ml，背景劑量2 ml/h。

1.3觀察項(xiàng)目及檢測(cè)方法

記錄3組患者年齡、體重、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、失血量、輸液量、術(shù)中舒芬太尼、丙泊酚、羅庫(kù)溴銨及七氟醚用量。分別在術(shù)后1、2、4、8、16、24、36、48 h記錄患者BP、HR、SPO2、RR以及惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢及意識(shí)模糊等不良反應(yīng)，采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scales，VAS）評(píng)估術(shù)后疼痛評(píng)分。分別于麻醉前、術(shù)后2、8、24、48 h 5個(gè)時(shí)間點(diǎn)抽取外周靜脈血3 ml，于10 min內(nèi)離心，分離血清液，置入-20℃的冰箱保存待測(cè)定。血清IL-6、IL-10用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）測(cè)定，使用上海士鋒生物科技有限公司提供的IL-6和IL-10試劑盒，按照說明書進(jìn)行操作。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 8.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較用單因素方

差分析，不同時(shí)點(diǎn)比較用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，兩組間比較用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用連續(xù)校正的檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.13組患者一般情況

3組患者年齡、體重、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、失血量、輸液量、術(shù)中舒芬太尼、丙泊酚、羅庫(kù)溴銨及七氟醚用量等情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組患者一般情況

2.2手術(shù)種類分布

3組患者手術(shù)種類差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組患者手術(shù)種類分布情況例

2.3VAS評(píng)分

3組患者在術(shù)后48 h內(nèi)VAS評(píng)分見表3。SK組、S組與C組比較，在術(shù)后1、2、4、8、16、24、36 h比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在術(shù)后48 h 3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。SK組與S組比較，在術(shù)后8、16、24、36 h差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 3組患者術(shù)后48 h內(nèi)VAS評(píng)分（分，±s）

表3 3組患者術(shù)后48 h內(nèi)VAS評(píng)分（分，±s）

注：1）與S組比較，P＜0.05，2）與S組比較，P＜0.01

組別1 h2 h4 h8 h16 h24 h36 h48 h C組4.2±1.24.1±1.54.6±1.64.8±1.74.9±1.65.1±1.33.9±1.22.8±1.1 S組2.2±1.12.2±1.32.5±1.63.2±1.33.8±1.43.9±1.63.1±1.12.4±1.3 SK組2.2±1.22.2±1.32.2±1.22.4±1.11）2.6±1.02）2.9±1.41）2.2±1.31）2.2±1.1

2.4不良反應(yīng)

3組患者在術(shù)后48 h內(nèi)均無呼吸、循環(huán)抑制發(fā)生，不良反應(yīng)見表4。其中惡心、嘔吐、嗜睡及皮膚瘙癢S組和SK組低于C組（P＜0.05）。3組頭暈差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組均無意識(shí)模糊發(fā)生。SK組與S組的不良反應(yīng)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 不良反應(yīng)例數(shù)例

2.53組患者圍術(shù)期血清IL-6和IL-10變化比較

3組患者IL-6和IL-10麻醉前基礎(chǔ)值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在術(shù)后2、8、24、48 h均明顯升高。C組IL-6在術(shù)后24h達(dá)到峰值，IL-10在術(shù)后8 h達(dá)到峰值，且在術(shù)后各時(shí)點(diǎn)均明顯高于SK組和S組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。在術(shù)后2 h，SK組和S組的IL-6和IL-10水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在術(shù)后8、24及48h，SK組的IL-6和IL-10水平均低于S組（P＜0.05）。見表5。

表5 3組患者血清IL-6和IL-10變化（ng/L，±s）

表5 3組患者血清IL-6和IL-10變化（ng/L，±s）

注：1）與S組比較，P＜0.05；2）與S組比較，P＜0.01

組別C組IL-6 IL-10 S組IL-6 IL-10 SK組IL-6 IL-10麻醉前術(shù)后2 h術(shù)后8 h術(shù)后24 h術(shù)后48 h 29.8±2.7 35.3±2.967.6±6.796.4±7.555.8±5.3 9.5±1.1 14.2±1.336.8±2.128.5±1.823.3±2.5 31.0±2.4 32.9±2.746.6±5.159.6±6.945.3±4.7 9.3±0.5 10.9±1.729.2±2.624.3±2.521.4±2.9 30.3±2.1 31.9±2.6 43.7±4.71）49.6±4.22）33.1±3.92）9.9±1.3 11.3±1.5 25.3±3.32）21.9±3.62）20.1±1.81）

3 討論

術(shù)后疼痛早期與外科操作有關(guān)，而后期與炎癥反應(yīng)有關(guān)[3]。在炎癥反應(yīng)過程中，一些炎癥細(xì)胞因子發(fā)揮痛覺敏化的介質(zhì)作用，而疼痛又促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的合成和釋放。細(xì)胞因子-疼痛-炎癥形成一個(gè)惡性循環(huán)。因此，良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛可以減少炎癥細(xì)胞因子的生成，減輕手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

嗎啡是一種經(jīng)典的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，常作為研究鎮(zhèn)痛效果的參照藥物。舒芬太尼是芬太尼N-4噻吩基衍生物，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的640倍。由于嗎啡的副作用較多且較重，并具有劑量依賴性，遵照本項(xiàng)目研究的倫理學(xué)要求，對(duì)照組使用小于等效劑量的嗎啡。但惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡及皮膚瘙癢的發(fā)生率仍明顯高于S組和SK組。

氯胺酮與阿片類藥物有較好的鎮(zhèn)痛協(xié)同作用[4-5]。有研究[6]認(rèn)為，手術(shù)后患者使用劑量＜2.5μg/（kg·min）的氯胺酮是安全有效，不會(huì)發(fā)生幻想和認(rèn)知功能下降。有報(bào)道[7]認(rèn)為，氯胺酮≥2μg/（kg·min）連續(xù)靜注45 min以上可產(chǎn)生像飲酒樣瞌睡。有研究[8]推薦輔助舒芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛時(shí)氯胺酮的最佳劑量為1μg/（kg·h）。本研究中SK組應(yīng)用舒芬太尼的背景劑量為0.4μg/（kg·h），聯(lián)合氯胺酮的用量為0.67μg/（kg·min）。應(yīng)用氯胺酮術(shù)后鎮(zhèn)痛，可能會(huì)擔(dān)心發(fā)生意識(shí)精神癥狀，而本研究中3組均未發(fā)生意識(shí)模糊，說明聯(lián)合應(yīng)用氯胺酮鎮(zhèn)痛，不會(huì)發(fā)生意識(shí)精神障礙。相比單純使用舒芬太尼的S組，SK組鎮(zhèn)痛效果更好，并明顯減少了舒芬太尼的用量，不良反應(yīng)的發(fā)生率并沒有發(fā)生改變。而C組的鎮(zhèn)痛效果最差，不良反應(yīng)發(fā)生率最高。

IL-6和IL-10是手術(shù)創(chuàng)傷后血清中一對(duì)炎癥與抗炎癥的細(xì)胞因子。IL-6為促炎細(xì)胞因子，通過直接的脊髓傷害感受機(jī)制或活化膠質(zhì)細(xì)胞在外周、中樞產(chǎn)生痛覺增敏[9]。IL-10是一種抗炎癥細(xì)胞因子，可抑制巨噬細(xì)胞的遞呈、抑制巨噬細(xì)胞抗原活化及繼發(fā)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，對(duì)免疫應(yīng)答主要起抑制作用，在創(chuàng)傷后的炎癥反應(yīng)中有保護(hù)性作用[10]。研究[11]表明，有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛可以減少術(shù)后IL-6和IL-10的合成和釋放。在本研究中，與術(shù)前相比，所有患者在術(shù)后48 h內(nèi)IL-6和IL-10均明顯升高，且對(duì)照組術(shù)后IL-6、IL-10升高的水平顯著高于使用PCIA的另外兩組，而以舒芬太尼聯(lián)合氯胺酮鎮(zhèn)痛組（SK組）變化最小，說明患者術(shù)后炎癥反應(yīng)程度，對(duì)照組最為顯著，而SK組最輕。表明術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的好壞與炎癥反應(yīng)程度的輕重有著密切的關(guān)系。鎮(zhèn)痛效果越好，炎癥反應(yīng)越輕；而炎癥反應(yīng)越輕，則鎮(zhèn)痛效果越好。有研究證實(shí)[12]，氯胺酮可抑制IL-6、TNF-α等致炎因子的分泌，減輕圍術(shù)期的炎癥反應(yīng)。在本研究中，聯(lián)合應(yīng)用氯胺酮的SK組與單純使用舒芬太尼的S組相比，在術(shù)后2 h時(shí)IL-6和IL-10水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與炎癥細(xì)胞因子還未大量合成釋放有關(guān)，但在術(shù)后8、24、48 h時(shí)，SK組的IL-6和IL-10水平均低于S組。表明聯(lián)合應(yīng)用舒芬太尼和氯胺酮，對(duì)抑制炎癥反應(yīng)更加明顯。

綜上所述，舒芬太尼聯(lián)合氯胺酮應(yīng)用于患者自控靜脈鎮(zhèn)痛，不僅效果確切，而且能有效抑制患者術(shù)后IL-6、IL-10水平的升高，具有良好的免疫保護(hù)和控制應(yīng)激反應(yīng)的作用。

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（劉東京 編輯）

Effect of postoperative intravenous analgesia with Sufentanil combined with Ketamine on serum IL-6 and IL-10

Ying-jun LU,Zhang-ling CHEN,Tao ZHU,Jian JI,Ying XIAO,Qiang LI,Cheng FENG
(Department of Anesthesiology,Songjiang Branch,the First People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 201600,P.R.China)

【Objective】To observe the effect of patient-controlled intravenous analgesia with Sufentanil combined with Ketamine after operation and its influence on serum IL-6 and IL-10.【Methods】Totally 60 patients undergoing upper abdominal operation were randomly divided into three groups(20 in each group). After operation the patient-controlled intravenous analgesia,with a load of 5 ml,a background dose of 2 ml/h, 2 ml for each blous and 30 min locking time,was given to every patient.For the group S the analgesic prescription was Sufentanil 2.5 μg/kg diluted to 100 ml with 0.9%sodium chloride solution.For the group SK the analgesic prescription was Sufentanil 2.0 μg/kg and Ketamine 2 mg/kg diluted to 100 ml with 0.9%sodium chloride solution.For the group C the analgesic prescription was Morphine 1.2 mg/kg diluted to 100 ml with 0.9%sodium chloride solution.The pain scores and the adverse reactions were recorded at 1,2,4,8,16, 24,36 and 48 h postoperatively.Venous blood samples were taken before anesthesia,2,8,24 and 48 h after operation for determination of serum concentrations of IL-6 and IL-10 by ELISA.【Results】The analgesic effect of the groups SK and S was significantly higher than that of the group C,and higer in the group SK

Sufentanil；Ketamine；postoperative patient－controlled intravenous analgesia；inflammatory mediator

R614.1

A

1005-8982（2015）24-0023-05

2015-04-08

朱濤，E-mail：18918288270@126.com；Tel：021-67721945

than in the group S.The incidence of adverse reactions in the group SK and the group S had no statistical difference(P＞0.05),but was significantly lower than that in the group C(P＜0.05).The IL－6 and IL－10 significantly increased in the 3 groups 2～48 h after operation.In the group C,IL－6 and IL－10 gradually increased at 2,8 and 24 h after operation;the peak time of IL－6 and IL－10 was at 24 h and 8 h after operation respectively.The concentrations of IL－6 and IL－10 in the group C were significantly higher than those in the groups SK and S at each postoperative time point(P＜0.01).There were no significant differences in the IL－6 and IL－10 levels between the group SK and the group S 2 h after operation(P＞0.05).But the IL－6 and IL－10 levels in the group SK were lower than those in the group S at 8,24 and 48 h postoperatively(P＜0.05).【Conclusions】Application of Sufentanil combined with Ketamine to patient－controlled intravenous analgesia can decrease the levels of IL－6 and IL－10,and has good effect of immune protection and stress reaction inhibition.