王小紅，王志君，繆 鈴，錢藝美，葛愛娟

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)，是女性生育年齡最常見的一種糖代謝異常合并生殖功能障礙的內(nèi)分泌紊亂性綜合征，是排卵障礙性不孕的主要原因。該病的基本特征為雄激素增多癥和長期無排卵，而其病理特征為高雄激素血癥、胰島素抵抗及高胰島素血癥［1］。近年來有研究表明［2］PCOS患者普遍存在維生素D的缺乏，而維生素D的缺乏與PCOS患者內(nèi)分泌和代謝紊亂相關(guān)，且可影響胰島素代謝［3］，加重PCOS的癥狀。本文旨在研究維生素D聯(lián)合二甲雙胍對PCOS患者排卵及子宮內(nèi)膜容受性的影響，為臨床治療PCOS，提高受孕率提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 2011年3月－2014年6月，我院婦產(chǎn)科收治并確診PCOS患者108例，采用雙盲法將其分為兩組。觀察組56例，年齡25～46歲;對照組52例，年齡22～43歲。兩組患者年齡、職業(yè)、家庭背景等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)》［4］:稀發(fā)排卵或無排卵;雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥;卵巢多囊性改變;上述3條中符合2條，并排除其他致雄激素水平升高的病因，包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣(Cushing)綜合征、分泌雄激素的腫瘤等，以及其他引起排卵障礙的疾病，如高催乳素血癥，卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經(jīng)，以及甲狀腺功能異常，則診斷為PCOS;②腎、肺等重要臟器無嚴(yán)重器質(zhì)性病變;③神志正常;④患者及家屬同意參與本次研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 參照《多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)》:心、肺等有嚴(yán)重病變;3個月內(nèi)進(jìn)行心臟、腎臟手術(shù);意識障礙;患者及家屬不愿參與本次研究。

1.4 方法 患者入院后，進(jìn)行一個療程的藥物治療，對照組予患者口服二甲雙胍(江西匯仁藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20065984，2011-06-27)50 mg，3次/d，4周為一個療程;觀察組在口服二甲雙胍的基礎(chǔ)上用維生素D［國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H35021450，2010-08-16］，口服 1200 IU/d，4周為一個療程。并全面監(jiān)測月經(jīng)周期，患者月經(jīng)周期第10天，進(jìn)行陰道超聲檢測卵泡，直徑≥1.8 mm，即為成熟卵泡。排卵的一般表現(xiàn) :①子宮后方直腸陷凹部有積液;②增大的卵泡突然變小或消失，內(nèi)部透聲性較差;③卵泡壁界限模糊?；颊咧委熐昂?，通過陰道超聲檢查，觀察患者子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜多層、子宮血管血流量等情況。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療后排卵情況，治療前后患者子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜多層率、子宮血管血流量以及治療總有效率Salle評分［6］等情況。見表2。

表2 Salle評分標(biāo)準(zhǔn)

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用統(tǒng)計學(xué)軟件 SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料及計數(shù)資料分別進(jìn)行t檢驗及χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后排卵情況 治療后，觀察組患者排卵周期數(shù)、排卵例數(shù)及總排卵率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，見表3。

2.2 治療后子宮內(nèi)膜情況 治療后，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度均有所減小，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);兩組患者子宮內(nèi)膜多層率均有所下降，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療后排卵情況比較

表4 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜變化情況比較

2.3 治療后子宮血管血流量 治療后，兩組患者子宮內(nèi)膜血流量均有所下降，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后子宮血管血流量情況比較(%)

2.4 治療后總有效率Salle評分 治療后，Salle評分觀察組13.27分顯著低于對照組17.52分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

3.1 維生素D、二甲雙胍治療PCOS的機制和安全性 PCOS是導(dǎo)致女性不孕的主要因素，每年無法受孕的患者高達(dá)6800萬，且呈逐年升高趨勢［7］。PCOS引起的激素分泌異常，可導(dǎo)致患者嚴(yán)重肥胖，也進(jìn)一步誘導(dǎo)了高血壓、糖尿病等慢性疾病的發(fā)生。大量的研究顯示［8-9］，PCOS患者排卵率降低、雄性激素分泌過多、糖代謝異常，是導(dǎo)致不孕、肥胖、多毛的主要原因。胰島素抵抗是PCOS發(fā)生代謝及內(nèi)分泌紊亂的主要原因［10］。二甲雙胍，是一種口服降糖藥，可通過多個機制降低血糖，其中主要的機制有延緩胃腸道對葡萄糖的吸收、增加胰島素的敏感度、抑制肝糖原等［11］。由于其降糖作用持久、安全有效，近年來被廣泛應(yīng)用于PCOS患者的治療。維生素D缺乏在PCOS婦女中常見，它與PCOS婦女的胰島素抵抗、高雄激素表現(xiàn)、心血管疾病危險及生育功能下降有關(guān)。維生素D對胰島素敏感性的作用，有助于減少高雄激素血癥。適當(dāng)補充維生素D可減輕PCOS的危險因素，改善PCOS婦女的生殖內(nèi)分泌健康［12］。維生素D水平低下加重PCOS的胰島素抵抗、高雄激素血癥、月經(jīng)失調(diào)、排卵障礙和不育等［13-15］。由此可見，二甲雙胍聯(lián)合維生素D，可增強降糖作用，增強藥物活性，且使用安全，無不良反應(yīng)。

3.2 維生素D聯(lián)合二甲雙胍對PCOS患者排卵的影響 大量的研究表明［16-17］，二甲雙胍在PCOS治療中起到了重要的作用，尤其是合并胰島素抵抗患者，可以改善患者的癥狀，改善排卵功能，提高排卵率。也有學(xué)者［18-19］研究發(fā)現(xiàn)除了二甲雙胍治療PCOS患者外，維生素D和鈣的補充也可改善各種PCOS癥狀，包括月經(jīng)規(guī)律，以及提高患者的排卵。本研究兩組患者治療后排卵情況比較:治療后，觀察組患者排卵周期數(shù)、排卵例數(shù)及總排卵率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Rashidi等［20］對60例PCOS不孕患者的隨機臨床試驗，發(fā)現(xiàn)經(jīng)維生素D聯(lián)合二甲雙胍治療后，患者排卵率顯著升高，這一結(jié)果與本研究相一致，說明維生素D聯(lián)合二甲雙胍，可有效改善PCOS患者排卵稀少甚至無排卵的情況，是治療PCOS的有效藥物。

3.3 維生素D聯(lián)合二甲雙胍對PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性的影響 子宮內(nèi)膜容受性是正常受孕的必備條件之一，因此改善子宮內(nèi)膜容受性可以顯著提高受孕率。我們也研究了維生素D聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS后子宮內(nèi)膜厚度、分層情況及子宮血管血流量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)①兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜情況比較:治療后，兩組患者子宮內(nèi)膜厚度均有所減小，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，兩組患者子宮內(nèi)膜多層率均有所下降，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)維生素D聯(lián)合二甲雙胍治療后，患者子宮內(nèi)膜過厚情況有顯著改善，可有助于卵子的著床，提高受孕率，同時子宮內(nèi)膜多層率顯著下降，說明卵巢多囊情況得到進(jìn)一步改善，可避免卵子藏匿于卵巢夾層，導(dǎo)致無法受孕等情況;②兩組患者治療前后子宮血管血流量等情況比較:治療后，兩組患者子宮內(nèi)膜血流量均有所下降，且觀察組顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，Varbiro等 對38例PCOS進(jìn)行藥物治療的比較分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)維生素D聯(lián)合二甲雙胍治療后，患者卵巢內(nèi)積液顯著減少，子宮內(nèi)膜血流存在率顯著減少，這一結(jié)果與本研究的結(jié)果相符合，說明維生素D聯(lián)合二甲雙胍是治療PCOS的有效藥物;③兩組患者治療后總有效率Salle評分情況比較:治療后，觀察組患者Salle評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Irani等［22］對維生素 D 聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS的療效進(jìn)行了對比分析，發(fā)現(xiàn)90.00%的患者Salle評分大幅度降低，說明維生素D聯(lián)合二甲雙胍，對PCOS患者的排卵率、子宮容受性均有大幅度的優(yōu)化作用，是治療PCOS的高效藥物。

［1］ 吳靜靜，劉錦霞，吳元赭.觀察二甲雙胍和螺內(nèi)酯對多囊卵巢綜合征患者ghrelin的影響［J］.東南國防醫(yī)藥，2009，11(4):289-292.

［2］ 閆文杰，楊 菁，張 博，等.維生素D與多囊卵巢綜合征相關(guān)性的初步研究［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2010，19(11):844.

［3］ Muscogiuri G，Sorice GP，Prioletta A，et al.25-Hydroxyvitamin Dconcentration correlates with insulin-sensitivity and BMI in obesity［J］.Obesity，2010，18(10):1906.

［4］ 邢福祺，孔令紅.多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2002，18(11):650-651.

［5］ 袁 梅，王正濱，李 萍，等.卵泡發(fā)育及預(yù)告排卵期的超聲顯像檢測評價［J］.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2003，19(6):720-721.

［6］ Salle B1，Bied-Damon V，Benchaib M，et al.Preliminary report of an ultrasonography and colour Doppler uterine score to predict uterine receptivity in an in-vitro fertilization programme.［J］Hum Reprod，1998，13(6):1669-1673.

［7］ 王偉麗.女性不孕患者多囊卵巢綜合征患病率及臨床特征的研究［D］.中南大學(xué)，2012.

［8］ 王 玲.不同胰島素增敏劑治療多囊卵巢綜合征療效與安全性比較的Meta分析［D］.吉林大學(xué)，2013.

［9］ 王克華，劉 艷，張麗紅，等.多囊卵巢綜合征不孕患者心身癥狀及其影響因素［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，2009(1):22-26.

［10］ Bonakdaran S，Mazloom Khorasani Z，Davachi B，et al.The effects of calcitriol on improvement of insulin resistance，ovulation and comparison with metformin therapy in PCOS patients:a randomized placebo-controlled clinical trial.［J］Iran J Reprod Med，2012，10(5):465-472.

［11］伍麗群，周曉梅，韋端紅.羅格列酮與二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的療效評價［J］.中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學(xué)專業(yè)，2012，14(11):153-154.

［12］葉碧綠.維生素D與多囊卵巢綜合征相關(guān)性的研究進(jìn)展［J］生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23(6):431-434.

［13］ Patra SK，Nasrat H，Goswami B，et al.Vitamin D as a predictor of insulin resistance in polycystic ovarian syndrome［J］.Diabetes Metab Syndr，2012，6(3):146-149.

［14］ Wehr E，Pieber TR，Obemayer-Pietsch B.Effect of vitamin D3 treatment on glucose metabolism and menstrual frequence inpolycystic ovary syndrome women:apilot study［J］.J Endocrino Invest，2011，34(10):757-763.

［15］ Krul-Poel YH，Snackey C，Louwers Y，et al.The role of vitamin D in metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome:a systematic review［J］.Eru J Endocrinol，2013，169(6):853-865.

［16］鄭 錚.二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征患者促排卵周期的療效觀察［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2004，12(5):117-118.

［17］羅 婷，韓 陽，劉 儀.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗對改善內(nèi)分泌、代謝及排卵功能的療效觀察［J］.中國誤診學(xué)雜志，2008，8(8):1775-1777.

［18］ Tehrani HG，Mostajeran F，Shahsavari S，The effect of calcium and vitamin D supplementation on menstrual cycle，body mass index and hyperandrogenism state of women with poly cystic ovarian syndrome.［J］J Res Med Sci，2014，19(9):875-880.

［19］ Firouzabadi Rd，Aflatoonian A，Modarresi S，et al.Therapeutic effects of calcium＆vitamin D supplementation in women with PCOS［J］.Complement Ther Clin Pract，2012，18(2):85-88.

［20］ Rashidi B1，Haghollahi F，Shariat M，et al.The effects of calciumvitamin D and metformin on polycystic ovary syndrome:a pilot study［J］.Taiwan J Obstet Gynecol，2009，48(2):142-147.

［21］ Varbiro S，Sara L，Antal P，et al.Lower-limb veins are thicker and vascular reactivity is decreased in a rat PCOS model:concomitant vitamin D3 treatment partially prevents these changes［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2014，307(6):848-857.

［22］ Irani M，Merhi Z.Role of vitamin D in ovarian physiology and its implication in reproduction:a systematic review［J］.Fertil Steril，2014，102(2):460-468.