謝 浩，劉 俊，韋 俊南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，南京 00；皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，胸心外科，蕪湖 400

臨床藥師依據(jù)患者基因型參與其心臟換瓣的華法林抗凝實(shí)踐*

謝 浩1，劉 俊2**，韋 俊3
1南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，南京 210032；皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院2藥劑科，3胸心外科，蕪湖 241001

本文回顧臨床藥師參與1例應(yīng)用藥物基因組學(xué)調(diào)整華法林給藥的成功案例，基于藥物基因組學(xué)的華法林個(gè)體化給藥，為調(diào)整華法林給藥劑量提供科學(xué)依據(jù)，減少傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)給藥模式的盲目性和潛在風(fēng)險(xiǎn)，增加患者依從性，提高抗凝治療的成功率。

華法林；CYP2C9；VKORC1；個(gè)體化抗凝；主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)

1 臨床資料

患者，女，48歲，身高150 cm，體重47 kg。胸悶20余年、加重1周入住皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院胸心外科。

入院體格檢查：體溫36.0℃，脈搏65次/min，呼吸18次/min，血壓125/70 mmHg。心率100次/min，律齊，主動(dòng)脈聽(tīng)診區(qū)可聞及4/6級(jí)收縮期噴射樣雜音。心臟多普勒超聲檢查：心臟瓣膜病，主動(dòng)脈瓣二葉瓣畸形伴中度狹窄。診斷為主動(dòng)脈瓣中度狹窄。

入院后第7天行主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)。該患者術(shù)前作華法林基因型檢測(cè)：細(xì)胞色素P4502C9（CYP2C9）*3/*3和維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1（VKORC1）-1639AA。術(shù)后第4天，給予華法林抗凝治療。依據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，該患者CYP2C9*3發(fā)生純合突變，增加對(duì)華法林敏感性，其相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，宜采用較低劑量。結(jié)合患者基因型并依據(jù)美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）用藥指南，臨床藥師建議該患者華法林初始劑量為0.5～2 mg·d-1，并將患者基因型及相關(guān)臨床信息代入國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（IWPC）建立的IWPC模型[1]中，推薦華法林維持劑量為0.77 mg·d-1，囑咐嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），并觀察患者有無(wú)出血等不良事件的發(fā)生。醫(yī)囑采納，華法林初始劑量給予1.25 mg·d-1，連續(xù)服用3天后檢測(cè)PT/INR 15.9 s/1.28。臨床藥師分析，患者PT/INR較術(shù)前（11.3 s/0.98）有所上升，華法林可調(diào)整進(jìn)入維持劑量，建議華法林給予0.625 mg和1.25 mg交替服用。連續(xù)服用4天，檢測(cè)PT/INR為21.1 s/1.77。臨床藥師認(rèn)為患者INR達(dá)到目標(biāo)強(qiáng)度范圍（1.6～2.2），遂建議華法林維持0.625 mg和1.25 mg交替服用。患者出院后仍按此劑量交替服用，臨床藥師予以出院隨訪。出院后第7天，復(fù)查PT/INR 20.9s/1.82，臨床藥師建議華法林繼續(xù)給予0.625 mg和1.25 mg交替服用。僅7天后，再次檢測(cè)PT/INR 20.7 s/1.83，臨床藥師認(rèn)為該患者華法林已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，抗凝方案維持不變。

2 討 論

2.1 CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性與華法林劑量差異的選擇

華法林為心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后常用抗凝藥物，其安全性和有效性成為術(shù)后患者生存期的主要影響因素。華法林血藥濃度與療效存在明顯個(gè)體差異，個(gè)體起效劑量可相差20倍，且存在明顯的種族差異，如INR控制在2.0～3.0，中國(guó)人華法林劑量（3.3 mg·d-1）比白種人（6.1 mg·d-1）要低約50%[2]。個(gè)體差異主要與基因多態(tài)性有關(guān)，其中CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性對(duì)華法林抗凝療效的影響已被廣泛認(rèn)可。

華法林主要通過(guò)肝臟CYP2C9代謝，該酶由CYP2C9基因編碼，其基因多態(tài)性可導(dǎo)致酶活性的改變，進(jìn)而影響華法林體內(nèi)代謝。在包括中國(guó)漢族人群在內(nèi)的亞洲人中，主要以CYP2C9*3突變型為主，該基因發(fā)生突變，可導(dǎo)致CYP2C9酶活性降低，華法林代謝能力減弱，使給藥劑量明顯減少，所致出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。研究表明[3]，攜帶CYP2C9*3突變等位基因患者的華法林應(yīng)減少35%，此類患者華法林抗凝過(guò)量比例明顯增加（P＜0.05）。

華法林通過(guò)特異性抑制VKORC1，阻斷凝血因子的活化而發(fā)揮抗凝作用。VKORC1在其啟動(dòng)子區(qū)存在-1639G/A位點(diǎn)多態(tài)性，它是導(dǎo)致華法林個(gè)體劑量差異的主要因素，可解釋其劑量差異的6%～37%[4]。中國(guó)人攜帶VKORC1-1639GG型和GA型患者華法林平均劑量（3.32±1.02）mg·d-1，明顯高于AA型患者華法林平均劑量（1.76±0.57）mg·d-1（P＜0.001）[5]。

2.2 CYP2C9和VKORC1基因指導(dǎo)的華法林個(gè)體化抗凝

目前，國(guó)內(nèi)華法林大多采用2.5 mg或3.0 mg的固定初始給藥劑量，這種用藥方案并不適合所有患者，可能使得需要使用高劑量華法林的患者因?qū)嶋H使用劑量偏低而導(dǎo)致抗凝不足，延誤最佳抗凝治療時(shí)機(jī)，甚至引發(fā)血栓栓塞事件。而對(duì)于需要采用較低劑量華法林的患者可能因華法林實(shí)際用藥劑量偏大而導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件的發(fā)生。

隨著人們對(duì)華法林基因多態(tài)性研究的深入，以CYP2C9和VKORC1為導(dǎo)向的華法林個(gè)體化抗凝治療成為目前研究的熱點(diǎn)，相繼建立了大量的華法林劑量預(yù)測(cè)模型，如Wen模型[6]、Ohno模型[7]、IWPC模型[1]、Huang模型[8]、阜華模型[9]等。這些模型的建立在一定程度上優(yōu)化了華法林抗凝治療方案，降低了患者抗凝治療風(fēng)險(xiǎn)。

本案例中，患者CYP2C9*3為純合突變型（*3/ *3型），CYP2C9酶活性明顯減弱，對(duì)華法林高度敏感。依據(jù)患者基因型，華法林從1.25 mg·d-1開始使用，后經(jīng)過(guò)調(diào)整，最終患者華法林采用0.625 mg和1.25 mg交替服用。該患者如采用傳統(tǒng)的給藥劑量，很可能會(huì)導(dǎo)致出血事件的發(fā)生。此外，臨床藥師采用基因指導(dǎo)的抗凝治療策略，使得患者在抗凝治療7天內(nèi)即達(dá)到目標(biāo)抗凝強(qiáng)度，大大縮短了華法林抗凝達(dá)標(biāo)的時(shí)間，提高了華法林抗凝治療的成功率。

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Pharmacogenomics Based Warfarin Anticoagulation for a Patient in Cardiac Valve Replacement*

XIE Hao1,LIU Jun2**,WEI Jun3
1Department of Pharmacy,Nanjing Pukou Central Hospital,Nanjing 210032,China;2Department of Pharmacy,3Department of Cardiothoracic Surgery,Yijishan Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

This article reviews a successful case of warfarin adjustment based on pharmacogenomics by clinical pharmacists.Pharmacogenomics can provide scientific basis for individualized warfarin adjustment, which can reduce the blindness of traditional practice and the potential risks,increase patients'compliance and improve the success rate of anticoagulation treatment.

Warfarin;CYP2C9;VKORC1;Individualized anticoagulant therapy;Aortic valve replacement

R969.3

A

1673-7806（2015）01-071-02

皖南醫(yī)學(xué)院中青年科研基金自然科學(xué)類項(xiàng)目（WK2014F20）

謝浩，男，藥師 E-mail:164567879@qq.com

**通訊作者劉俊，男，主管藥師 E-mail:xiaoyu234561@sina.com

2014-06-27

2014-07-10