董雅芬，胡 濱，楊秋婭，婁月芬

上海市第一人民醫(yī)院分院藥劑科，上海 200081

固體分散體在提高難溶性藥物口服生物利用度中的應(yīng)用

董雅芬，胡 濱，楊秋婭，婁月芬*

上海市第一人民醫(yī)院分院藥劑科，上海 200081

固體分散體在提高難溶性藥物溶出度和口服生物利用度中的應(yīng)用引起了藥學(xué)工作者的關(guān)注，本文綜述了固體分散體常用載體、常用的溶劑、提高難溶性藥物溶出速率的機(jī)制和制備方法以及其他替代的方法，以期將難溶性藥物制備為固體分散體提供參考。

固體分散體；難溶性藥物；生物利用度

由于高通量篩選技術(shù)在藥物開發(fā)中的廣泛應(yīng)用，涌現(xiàn)了很多分子量較大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物，在這些化合物中約40%是水難溶性的[1]。如何提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度是藥劑工作者面臨的最具挑戰(zhàn)性任務(wù)之一。固體分散體系指為了提高難溶性藥物的溶出速率、溶出度、溶解度、穩(wěn)定性或使藥物具有緩釋效果，將一種或多種藥物以分子、膠態(tài)、無定形、微晶等狀態(tài)分散于某一固體載體中所形成的分散體系的一門科學(xué)技術(shù)[2]。將難溶性藥物制備為固體分散體可顯著提高藥物的溶解度和溶出速率，從而提高生物利用度[3]，為難溶性藥物的制劑開發(fā)提供了新的思路。本文就固體分散體在提高難溶性藥物口服生物利用度中的應(yīng)用作一綜述。

1 固體分散體載體和溶劑選擇

1.1 載體的選擇

為了提高難溶性藥物溶出速率，載體需要滿足以下的條件[4]：能夠快速溶于胃液或腸液；無毒和有藥理活性；在熔融法中，具有熱穩(wěn)定，低熔點(diǎn)；在溶劑法中，能夠溶于多種溶劑，并且能夠通過溶劑蒸發(fā)得到載體玻璃化狀態(tài)；能夠增加藥物的水溶性；與藥物相容性較好并且與藥物結(jié)合不能過強(qiáng)。第一代載體主要為尿素、糖類、有機(jī)酸。第二代載體主要是指合成高分子聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、聚甲基丙烯酸酯，以及基于天然產(chǎn)物的聚合物主要包括羥丙基甲基纖維素（HPMC）、乙基纖維素、羥丙基纖維素或淀粉衍生物如糊精等[5]。第三代載體主要指表面活性載體，包括環(huán)糊精、泊洛沙姆407、吐溫-80和Gelucire44/14等[6]。載體的選擇與固體分散體制備方法密切相關(guān)，如在噴霧干燥法制備固體分散體中，載體的選擇除了考慮上述的因素外，還與載體的熔點(diǎn)、焓、熱穩(wěn)定性、離子化常數(shù)、溶解度、氫鍵等有關(guān)[7]。

1.2 溶劑的選擇

藥物和載體必須完全溶解在溶劑中，由于溶劑殘留，應(yīng)避免比較毒的溶劑，如氯仿、二氯甲烷等；優(yōu)選含水系統(tǒng)。常用的溶劑如水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲基丙酮、二氧己環(huán)、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷，其中一種或二種組合溶劑。特別是在噴霧干燥法制備固體分散體的過程中，根據(jù)藥物和載體在溶劑中的溶解度以及溶劑蒸發(fā)過程的相關(guān)參數(shù)，選擇合適的溶劑[8]。

2 固體分散體提高難溶性藥物溶出速率的機(jī)制

2.1 固體分散體可降低藥物粒徑

在固體分散體中藥物是以分子狀態(tài)分散于基質(zhì)中，可最大限度減小藥物的粒徑。在溶出過程中，隨著載體的溶解，藥物以分子形式與溶出介質(zhì)接觸，因此可提高表面積和溶出速率，最終提高生物利用度[9-10]。

2.2 提高藥物可潤濕性

固體分散體中藥物溶解度的提高與提高藥物的可潤濕性有重要關(guān)系[11]。研究表明，一方面具有表面活性的載體如膽酸鹽可顯著提高藥物的可潤濕性；另一方面部分高分子藥物載體即使無任何表面活性仍可提高藥物的可潤濕性。Boghra等[12]以HPMC作為載體，制備了厄貝沙坦的固體分散體，結(jié)果表明，該固體分散體可顯著提高藥物的溶解度和生物利用度，載體HPMC一方面作為潤濕劑提高藥物的可潤濕性，另一方面抑制藥物結(jié)晶、提高藥物穩(wěn)定性。

2.3 藥物具有較高程度的孔隙率

在固體分散體中藥物具有較高程度的孔隙率?？紫堵手饕Q于載體的性質(zhì)，如固體分散體含有線性高分子材料，與網(wǎng)狀高分子材料相比，這種材料可以產(chǎn)生較大和較多空隙的粒子，從而提高藥物的溶出速率。二氧化硅是具有多孔性的載體，Vogt FG等[13]采用孔徑在2.5～21 nm的多孔硅膠制備了依折麥布的固體分散體，經(jīng)過X射線衍射法檢測表明，藥物是以無定型狀態(tài)分布在硅膠的孔徑中，藥物晶型由結(jié)晶轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型大大提高了藥物的溶出速率，從而提高了生物利用度。

2.4 藥物無定型狀態(tài)

難溶性藥物由結(jié)晶狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型狀態(tài)可提高藥物的溶解度，主要是由于在溶解過程中，無需能量破壞藥物的晶格結(jié)構(gòu)。在固體分散體中，藥物是以過飽和狀態(tài)存在，較快的溶出速率增加了藥物的吸收速率，并且能降低藥物的劑量。Patel等[14]制備了共聚維酮-磺胺噻唑固體分散體，并將該固體分散體包封于多孔性的二氧化硅中。經(jīng)過差式掃描量熱法和X射線衍射法檢測，該藥物是以無定型狀態(tài)分散在固體分散體中，體外溶出表明優(yōu)化后的固體分散體，處方溶出速率較處方組分為物理混合物的提高了3倍。

3 固體分散體制備方法

3.1 熔融法

PEG是一種親水性的聚合物，該聚合物常被用作熔融法制備固體分散體的基質(zhì)。采用PEG制備的固體分散體，藥物是以單分子的形式包裹在PEG結(jié)晶的螺旋結(jié)構(gòu)中，正是由于PEG螺旋線有序地對齊，使PEG很容易結(jié)晶，有利于固體分散體的形成。Josimar等[15]以熊果酸為模型藥物，采用熔融法制備了熊果酸-PEG6000固體分散體，與兩者的物理混合物相比，制備的熊果酸-PEG6000固體分散體能夠顯著提高藥物的溶出速率和溶解度。

盡管熔融法應(yīng)用廣泛，但該方法仍有一定的局限性，主要表現(xiàn)為這種方法只能應(yīng)用于藥物和基質(zhì)具有較好的互溶性，并且在加熱狀態(tài)下可以很好混合。如果藥物和基質(zhì)互溶性不好，加熱混合物的過程中就會(huì)出現(xiàn)兩種分離液相狀態(tài)或混懸液，導(dǎo)致形成不均一的固體分散體，這種情況可以通過加入一定量的表面活性劑來克服。

3.2 熱熔擠出法

采用熱熔擠出法制備固體分散體的過程中，處方組分間的混合是由擠出機(jī)完成的，其本質(zhì)與熔融法基本相同。與其他制備方法相比，該方法制備固體分散體的特點(diǎn)：具有較好的可重復(fù)性；避免使用有機(jī)溶劑，對環(huán)境的影響小；在較短的時(shí)間內(nèi)組分間充分混合；可應(yīng)用于緩控釋制劑；可以通過選擇聚合物的種類掩蓋藥物的不良?xì)馕?；生產(chǎn)參數(shù)容易控制，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。除此之外，熱熔擠出法可以制備不同形狀的中間體，這些中間體可作為植入劑、眼內(nèi)植入劑或其他口服固體制劑的原料[16]。Liu等[17]以卡馬西平為模型藥物，分別以共聚維酮（Kollidon VA64）、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus）、聚丙烯酸樹脂（Eudragit EPO）以及兩者的組合物為載體，采用熱熔擠出方法制備藥物固體分散體，并且對固體分散體的藥物晶型、體外溶出、加速穩(wěn)定性等方面進(jìn)行了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)以Soluplus∶EPO=1∶1為載體時(shí)，在體外溶出方面，該固體分散體5 min藥物的累積釋放率達(dá)90%（藥物粉末60 min累積釋放率為85%），大大提高了溶出速率。

3.3 溶劑法

首先將藥物和基質(zhì)溶于溶劑中，然后將溶劑除去，得到固體分散體。在溶液狀態(tài)下，藥物和基質(zhì)是在分子水平下的混合，這與固體分散體提高藥物溶出速率相關(guān)。常用的溶劑法包括噴霧干燥法和冷凍干燥法。Fernand等[18]采用噴霧干燥法，以氯雷他定為模型藥物，以PVP（K-30）為載體，制備藥物固體分散體，并對該分散體的的熱力學(xué)性質(zhì)、溶解度、溶出度等進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果表明，在酸性條件下，藥物的溶解度大大提高，并且溶出速率和穩(wěn)定性顯著提高。溶劑法在應(yīng)用過程中，主要存在兩方面的挑戰(zhàn)：

第一，為了最大限度減小固體分散體中藥物的粒徑，藥物和基質(zhì)需溶解在同一種溶劑中，但當(dāng)藥物和基質(zhì)的極性相差較大時(shí)，將藥物和基質(zhì)溶于同一種溶劑中是困難的。為了克服上述困難，研究者進(jìn)行了多種嘗試，低載藥量是常用的方法之一，該方法是將藥物和基質(zhì)都溶于某一溶劑中，由于藥物在該溶劑中的溶解度較低，導(dǎo)致溶液的載藥量較低，在制備固體分散體的過程中，需要除去大量的溶劑，使該方法代價(jià)較高并且不實(shí)用。增溶劑如環(huán)糊精和表面活性劑如吐溫-80等可以顯著提高難溶性藥物的溶解度[19]。然而，如果增溶劑在固體分散體中的用量較大會(huì)顯著影響載體的理化性質(zhì)（如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度）。另外，所用的增溶劑或表面活性劑通常體內(nèi)耐受性不好，甚至有一定的毒性。

第二，藥物和基質(zhì)相分離，也就是說藥物基質(zhì)溶液在除去溶劑的過程中，兩者分別結(jié)晶。適當(dāng)提高干燥溫度，減少干燥時(shí)間會(huì)減少相分離的發(fā)生。噴霧干燥法常用于固體分散體的制備，由于溶液被分散為很小的霧滴，具有較大表面積，因此溶劑揮發(fā)很快，一般在幾秒鐘內(nèi)即可形成固體分散體，由于干燥的時(shí)間太短，因此該方法可有效阻止相分離。真空干燥法常用于固體分散體的干燥，將制備的固體分散體置于真空干燥器內(nèi)，除去殘留的溶劑。真空干燥可減少相分離，主要由于在真空條件下，即使溫度較高，藥物和基質(zhì)的流動(dòng)性也相對較慢，從而減少相分離。

冷凍干燥法也常用于固體分散體的制備。Zhang等[20]采用薄膜冷凍干燥法制備了非諾貝特的固體分散體，然后將制備的固體分散體干法制粒并填充于膠囊內(nèi)，并對該膠囊的體外溶出和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，該方法制備的固體分散體藥物是以無定型狀態(tài)存在的，并具有多孔結(jié)構(gòu)，藥物的表面積大大提高。體外溶出表明，與原型藥物相比，溶出速率大大提高，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究顯示，該固體分散體的生物利用度顯著提高。冷凍干燥的最大的優(yōu)點(diǎn)：在制備固體分散體的過程中可以減少溫度對藥物的影響，并且在干燥的過程中可以最大程度上減少相分離。另一個(gè)比較有優(yōu)勢的制備技術(shù)為噴霧冷凍干燥技術(shù)，即在氮?dú)饣蚱渌麣怏w冷氣中，溶液被分散成很小的液滴，然后液滴被冷凍。較大的表面積、與冷氣的直接接觸，可以使樣品最快的玻璃化，把藥物和基質(zhì)相分離的風(fēng)險(xiǎn)降到最小。

3.4 超臨界流體法

二氧化碳是超臨界流體法最常用的溶劑。當(dāng)二氧化碳作為藥物和基質(zhì)的溶劑時(shí)，溶液通過噴嘴向低壓容器中膨脹，在這個(gè)過程中顆粒形成。這種技術(shù)不需要使用有機(jī)溶劑，對環(huán)境無污染。Dong等[21]采用超臨界抗溶劑法，以HPMC和表面活性劑為載體制備了非洛地平的固體分散體，并對該固體分散體的粒徑、藥物晶型、溶解度和溶出速率進(jìn)行了考察，結(jié)果表明，該固體分散體的粒徑在200～250 nm，且粒徑分布均勻，藥物是以無定型形式存在，溶解度為35～110 μg·mL-1（原型藥物溶解度1.5～20 μg·mL-1），2 h藥物的累積釋放率達(dá)到90%，顯著提高了藥物的溶出速率。在制備固體分散體的過程中，加入適量的表面活性劑可進(jìn)一步提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度。Ehsan等[22]采用超臨界抗溶劑法，以阿奇霉素為模型藥物，以PEG6000為載體，并考察了泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉（SDS）對固體分散體的增溶作用，結(jié)果表明，優(yōu)化后的處方比例為阿奇霉素∶PEG6000∶SDS=1∶4∶2，制備的固體分散體可顯著提高藥物溶解度和溶出速率。但在實(shí)際應(yīng)用中，該技術(shù)并未得到廣泛應(yīng)用，主要由于大多數(shù)難溶性藥物在二氧化碳中的溶解度較小，并且隨著藥物或載體極性的變大使溶解度更低。

4 其他制備方法及最新載體應(yīng)用

4.1 采用流化床將藥物基質(zhì)溶液噴到輔料顆?；蛭⑼枭?/p>

這種方法是指將藥物基質(zhì)溶液在流化床中噴到輔料顆粒表面或微丸上，然后將所得的顆粒用于壓片或所得的微丸用于填充膠囊。該方法已成功用于制備速釋或緩控釋固體分散體。伊曲康唑膠囊是將該藥物和HPMC溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶劑中，然后將該溶液噴到丸芯上。在上述體系中藥物是以分子狀態(tài)分布在微丸的表面，在釋放的過程中，藥物在溶出介質(zhì)中形成過飽和溶液，并且該過飽和溶液可提高藥物的吸收和分布，從而提高伊曲康唑生物利用度。

4.2 直接填充膠囊

將熔融的固體分散體直接填充于膠囊中可避免研磨、粉碎等操作對藥物晶型的破壞，從而保持藥物的無定型狀態(tài)。Sun[23]等采用熱熔擠出技術(shù)，以尼莫地平為模型藥物，以丙烯酸樹脂尤特奇E-100、共聚維酮S630為基質(zhì)制備了固體分散體，并將制備的固體分散體填充在HPMC硬膠囊中，并對其體外溶出和體內(nèi)生物利用度進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，與原型藥物或藥物與基質(zhì)混合物相比，制備的固體分散體膠囊溶出速率顯著提高（20 min累積釋放率達(dá)95%）。

4.3 靜電懸壓法

在這種制備工藝中，藥物基質(zhì)溶液需要經(jīng)受5 kV和30 kV的電壓，當(dāng)空氣界面上電動(dòng)力大于藥物基質(zhì)溶液的表面張力時(shí)，亞微米的纖維狀固體形成。隨著溶劑的揮發(fā)，纖維狀固體分散體被收集在篩網(wǎng)或旋轉(zhuǎn)的芯棒上。固體分散體的粒徑主要取決于溶液表面張力、聚合物比例、介電常數(shù)、喂料速率和電動(dòng)力等。Tamas等[24]采用靜電懸壓法，以螺內(nèi)酯為模型藥物，PVP（K90）為載體制備了固體分散體，制備的固體分散體的粒徑主要取決于固體分散體中藥物與聚合物的比例。

4.4 表面活性載體

表面活性和自乳化載體在固體分散體中的應(yīng)用引起了藥劑工作者的關(guān)注。Gelucire 44/14廣泛用于提高難溶性藥物的生物利用度，該聚合物是甘油和長鏈脂肪酸聚乙二醇1500酯的混合物，親水親油平衡值（HLB）為14。Aysegul等[25]以Gelucire 44/14和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）為載體制備了吡羅昔康固體分散體，根據(jù)兩種載體的熔點(diǎn)和HLB，確定兩者在固體分散體中比例，優(yōu)化后的載體處方為20%Gelucire 44/14和80%Labrasol，體外溶出結(jié)果表明，制備的固體分散體顯著提高了藥物的溶出速率（30 min累積釋放率達(dá)85%）。

環(huán)糊精及其衍生物在固體分散體中應(yīng)用廣泛，主要用于提高難溶性藥物溶解度，增加生物利用度和改善穩(wěn)定性等。Naqaresenker等[26]采用HP-β-CD為載體制備了酮咯酸的固體分散體，差示掃描量熱法和X射線衍射結(jié)果顯示，固體分散體中藥物是無定型狀態(tài)，核磁共振結(jié)果表明，藥物和HP-β-CD之間結(jié)合力較強(qiáng)，有利于固體分散體的穩(wěn)定性。體外溶出度和體內(nèi)生物利用度結(jié)果顯示，與原型藥物或其鹽相比，該固體分散體可顯著提高體外溶出度和體內(nèi)生物利用度，并且在一定程度上減小了藥物不良反應(yīng)。

泊洛沙姆為非離子型的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，由于該共聚物既有親水性聚氧乙烯鏈，也有疏水性聚氧丙烯鏈，在應(yīng)用于難溶性藥物增溶和提高生物利用度時(shí)，該共聚物可形成膠束、液晶狀態(tài)，從而有利于藥物增溶，除此之外還具有熔點(diǎn)低的特點(diǎn)，因此泊洛沙姆常應(yīng)用作固體分散體的基質(zhì)[27]，其中泊洛沙姆188和泊洛沙姆407應(yīng)用比較廣泛。為了提高難溶性藥物布洛芬的溶解度和生物利用度，Ali等[28]分別以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188為基質(zhì)制備了布洛芬固體分散體，并考察了藥物與基質(zhì)比例對藥物無定型狀態(tài)的影響，結(jié)果顯示隨著藥物比例的增加，固體分散體中結(jié)晶的藥物增加，因此制備固體分散體時(shí)應(yīng)使藥物與基質(zhì)保持一定的比例。體外溶出度結(jié)果表明，與原型藥物相比，以泊洛沙姆407為基質(zhì)的固體分散體的溶出速率提高了12倍，從而有利于布洛芬生物利用度的提高。

5 小 結(jié)

固體分散體給藥系統(tǒng)是提高難溶性藥物口服生物利用度有效方法之一，近年來，隨著載體材料的發(fā)展和制備方法的成熟，越來越多的難溶性藥物制備成固體分散體，并成功上市，如Ivacaftor固體分散體（商品名Kalydeco）、Vemurfenib固體分散體（商品名Zelboraf）、Telaprevir固體分散體（商品名Incivek），分別于2012年、2011年、2011年在美國上市。雖然固體分散體在提高難溶性藥物口服生物利用度方面具有廣闊的應(yīng)用前景，但在實(shí)際的應(yīng)用中仍存在一定的限制性因素，如穩(wěn)定性問題，固體分散體中的藥物常以無定型或過飽和的固體溶液形式存在，從熱力學(xué)上講，這些狀態(tài)都是不穩(wěn)定的，有轉(zhuǎn)化為藥物穩(wěn)定晶型的趨勢。因此，如何解決在提高藥物口服生物利用度的同時(shí)增加藥物的穩(wěn)定性，還需要藥學(xué)工作者的深入研究。

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Application of Solid Dispersion to Improve the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs

DONG Ya-fen1,HU Bin2,YANG Qiu-ya2,LOU Yue-fen*
Department of Pharmacy,Branch Court of Shanghai First People's Hospital,Shanghai 200081,China

Solid dispersion have attracted considerable interest as an efficient means of improving the dissolution rate and hence the bioavailability of a range of poorly water-soluble drugs.This article reviews the commonly used carriers and solvents,the mechanisms for improving drug release rates,various preparation techniques and alternative strategies as the references,for poorly water-soluble drugs to be prepares into solid dispersions.

Solid dispersion;Poorly water-soluble drugs;Bioavailability

R945

A

1673-7806（2015）01-051-04

董雅芬，女,碩士研究生，藥師 E-mail:dongyafen7y@126.com

*通訊作者婁月芬，女,碩士研究生，副主任藥師E-mail:louyuefen@sina.cn

2014-09-02

2014-10-08