陶文靜 綜述; 吳家媛 審校

(貴州 遵義 563000: 1. 遵義醫(yī)學(xué)院; 2. 遵義醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院;3. 貴州省高等學(xué)?？谇患膊⊙芯刻厣攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

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·綜述·

囊性纖維癥相關(guān)的釉質(zhì)異常研究現(xiàn)狀

陶文靜1,2綜述; 吳家媛2, 3審校

(貴州 遵義 563000: 1. 遵義醫(yī)學(xué)院; 2. 遵義醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院;3. 貴州省高等學(xué)?？谇患膊⊙芯刻厣攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

囊性纖維癥(Cystic fibrosis ,CF)是一種多見(jiàn)于白種人的系統(tǒng)性疾病，其在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率約為1/2 500；相關(guān)臨床資料顯示，該病在我國(guó)也有一定發(fā)病率。CF是由囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因突變引起的其編碼的CFTR蛋白功能缺陷所致，可導(dǎo)致多臟器、多種疾病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，CF病人的患齲率比健康人低，更易發(fā)生釉質(zhì)缺損。進(jìn)一步研究顯示，患CF小鼠的切牙釉質(zhì)礦化較低，表現(xiàn)為白堊色，說(shuō)明CFTR與切牙的發(fā)育異常有關(guān)。本文就CF的釉質(zhì)異常表現(xiàn)及其相關(guān)研究作一綜述。

囊性纖維化; 囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子; 釉質(zhì); pH調(diào)節(jié); 氟斑牙

[Chinese Journal of Conservative Dentistry,2015,25(11): 688]

囊性纖維化(Cystic fibrosis, CF)是一種西方人(特別是高加索人)最常見(jiàn)的致命性常染色體隱性遺傳病，亞洲人和非洲黑人中發(fā)病率較低[1-2]。CF是由CFTR基因突變所致，可引起多臟器、多種疾病的發(fā)生，且死亡率高，預(yù)后較差，可能與對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不足及未予重視有關(guān)。隋文等[3]研究發(fā)現(xiàn)，CFTR在小鼠牙齒的成釉細(xì)胞中高表達(dá)(與Arquitt等[4]報(bào)道的結(jié)果一致)，并觀察到CF小鼠的切牙釉質(zhì)礦化程度較低，表現(xiàn)為白堊色，說(shuō)明CFTR與釉質(zhì)礦化有某些直接或間接的聯(lián)系。本文就CF的釉質(zhì)異常表現(xiàn)及其相關(guān)研究作一綜述。

1 CF及CFTR概述

Kerem等[5](1989)定位了囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)，從而為進(jìn)一步研究CF的生物學(xué)和病理學(xué)特征奠定了基礎(chǔ)。CFTR基因編碼1 480個(gè)氨基酸殘基，位于第7號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)1、2帶，是一種環(huán)磷酸腺苷(cAMP) 依賴性的氯離子通道蛋白。CFTR基因突變可使其功能失活，從而導(dǎo)致具有外分泌功能的上皮組織出現(xiàn)結(jié)構(gòu)缺陷或功能障礙。不同類型的突變對(duì)CFTR的功能影響不同，Rogan等[6]對(duì)CFTR基因突變中的密碼子缺失、多聚變異體、錯(cuò)義突變、移碼突變、無(wú)義突變和剪接位點(diǎn)突變共5種類型分別進(jìn)行了討論。CF的臨床癥狀多為呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的一些慢性疾病，汗液中氯化物濃度升高、生殖功能受損、外分泌腺黏膜阻塞等是CF相關(guān)的主要病理表現(xiàn)[7]。劉亭威等[2]對(duì)26 例中國(guó)囊性纖維化患者的臨床資料進(jìn)行分析后認(rèn)為，根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和2次以上的汗液試驗(yàn)陽(yáng)性(汗液中氯離子>60 mmol/L)，加上CF陽(yáng)性家族史、尸檢或基因突變檢測(cè)結(jié)果，即可診斷CF；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，我國(guó)的CF患者往往有嚴(yán)重的肺部疾病，但胰腺功能大部分正常。

2 CF相關(guān)的釉質(zhì)異常表現(xiàn)

由于CF患者需要經(jīng)常攝入高熱量和高含糖的食物以保持其熱量的需要，理論上會(huì)使其患齲率增高。但很多文獻(xiàn)均報(bào)道，CF患者的齲齒發(fā)生率顯著低于健康人群[1,8-9]，這可能與CF患者的唾液pH值較高、緩沖能力強(qiáng)有關(guān)[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CF患者的牙周狀況良好，但其釉質(zhì)缺陷呈高發(fā)趨勢(shì)[11]。Azevedo等[12]分別對(duì)性別、年齡相近的CF患者和健康者進(jìn)行了全口檢查，并詳細(xì)記錄了其釉質(zhì)發(fā)育缺陷指數(shù)(DDE index)，結(jié)果顯示，CF患者均存在3種不同程度、不同類型的釉質(zhì)缺陷，分別為：界限清楚的釉質(zhì)混濁、界限不清的釉質(zhì)混濁、釉質(zhì)發(fā)育不全；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，釉質(zhì)缺損主要見(jiàn)于CF患者的恒牙。Wright等[13]報(bào)道，與CF病人的釉質(zhì)缺陷相比，CF鼠的釉質(zhì)異常更普遍而顯著，其切牙的牙釉質(zhì)礦化不足，表現(xiàn)為明顯的白堊色。

3 CF釉質(zhì)異常的相關(guān)機(jī)制

3.1 氯離子通道功能紊亂

離子通道能促進(jìn)跨生物膜離子的擴(kuò)散，根據(jù)選擇性透膜物分子，可將離子通道分為氯通道、鈉通道、鉀通道、鈣通道等。釉質(zhì)發(fā)育不是一個(gè)孤立過(guò)程，成熟階段的成釉細(xì)胞需通過(guò)離子通道或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行鈣、磷的轉(zhuǎn)運(yùn)或其他離子交換，并通過(guò)調(diào)節(jié)pH值、內(nèi)吞作用等影響釉質(zhì)和牙本質(zhì)的生物礦化[14]。目前已有越來(lái)越多的牙組織的離子通道或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被確定，特別是有關(guān)牙齒礦化和萌出的離子通道。Cl-通道存在于質(zhì)膜和細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器，通過(guò)對(duì)各種遺傳性疾病及基因敲除小鼠模型進(jìn)行研究表明，其生理功能有：平衡離子以調(diào)節(jié)細(xì)胞容積、跨上皮運(yùn)輸、電興奮性調(diào)節(jié)等。已在分子水平上被證實(shí)的Cl-通道有4類，分別為：電壓門控氯離子通道(ClCs)；囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)；配體門控GABA和甘氨酸受體、鈣激活氯離子通道(CLCA)；氯化物離子通道(CLIC)。牙齒發(fā)育過(guò)程中若牙組織氯離子通道發(fā)生功能障礙，則可能會(huì)導(dǎo)致牙源性細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)中出現(xiàn)異常的離子濃度，從而干擾牙體組織的礦化過(guò)程[15]。CFTR表達(dá)異常與切牙發(fā)育異常有關(guān)[13]，并通過(guò)對(duì)CF鼠的研究已證實(shí)，CFTR在釉質(zhì)發(fā)育成熟階段的pH值調(diào)節(jié)中起著重要作用[16]?；|(zhì)金屬蛋白酶20(MMP-20)和激肽釋放酶4(KLK4)，或釉基質(zhì)絲氨酸蛋白酶1(EMSP1)是眾所周知的兩種在釉質(zhì)形成過(guò)程中可使牙釉質(zhì)蛋白降解的重要蛋白酶。其中MMP-20可直接或間接地促進(jìn)釉質(zhì)成熟階段的釉質(zhì)蛋白降解[17]。氟斑牙的典型特征是蛋白質(zhì)滯留在成熟釉質(zhì)中，而在CFTR基因敲除小鼠的釉質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了同一種蛋白質(zhì)的滯留；根據(jù)CFTR氯離子通道可轉(zhuǎn)運(yùn)氟離子，推測(cè)CFTR基因敲除小鼠的釉質(zhì)發(fā)育異?？赡芘c氟斑牙的發(fā)生機(jī)制相同。Duan認(rèn)為，CF和氟斑牙的釉質(zhì)中滯留有蛋白質(zhì)的原因可能有: ①患CF和氟斑牙時(shí)，均可使其成釉細(xì)胞中的KLK4和MMP-20表達(dá)水平降低，從而影響了成熟釉質(zhì)中蛋白質(zhì)的降解；②過(guò)量氟可通過(guò)CFTR氯離子通道或其他氯離子通道抑制成釉細(xì)胞的內(nèi)吞作用，而患CF時(shí)由于CFTR功能缺陷，則可導(dǎo)致成釉細(xì)胞的病理性內(nèi)吞，亦能引起其成熟釉質(zhì)中蛋白質(zhì)的含量增加，所以在 CF和氟斑牙患者的釉質(zhì)中均可觀察到殘留蛋白質(zhì)[18]。隋文等報(bào)道，CFTR基因在皮膚、大腦、眼球、舌、顱骨、肺、胸腺、下頜骨、胃、長(zhǎng)骨、肝臟、腎臟、牙(胚)、小腸均有表達(dá)，特別在成釉細(xì)胞中CFTR基因呈高表達(dá)，其基因產(chǎn)物定位于成釉細(xì)胞的分泌端，且面向釉質(zhì)，利于離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，可直接、間接調(diào)控釉質(zhì)晶體的生長(zhǎng)和礦化[3]。另有研究還證實(shí)，在牙胚和成牙本質(zhì)樣細(xì)胞中均有ClC氯離子通道相關(guān)基因的高表達(dá)，但不同種類氯離子通道的功能各不相同，其中一些氯離子通道主要通過(guò)對(duì)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用調(diào)節(jié)牙齒發(fā)育[19-20]。關(guān)于氯通道調(diào)控牙齒發(fā)育的具體機(jī)制，以及過(guò)量氟是否會(huì)影響CFTR以外的氯離子通道?其具體生理學(xué)機(jī)制如何等，尚需進(jìn)一步研究。

3.2 pH值及其調(diào)節(jié)相關(guān)基因的異常表達(dá)

釉質(zhì)的形成需要嚴(yán)格控制細(xì)胞外pH值和碳酸氫鹽濃度，在釉質(zhì)礦化期間嚴(yán)格的酸或堿調(diào)節(jié)對(duì)健康釉質(zhì)的形成至關(guān)重要。Lacruz等認(rèn)為，目前已知的表達(dá)于成釉細(xì)胞并涉及pH穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)功能的相關(guān)基因有5種，分別為：碳酸酐酶Ⅱ(CAR2，CAII；細(xì)胞內(nèi)pH調(diào)節(jié))、碳酸酐酶Ⅵ(Car6，CAⅥ；細(xì)胞外pH調(diào)節(jié))、囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR；膜相關(guān)Cl- 的通道)、溶質(zhì)載體家族4陰離子交換蛋白2 (SLC4A2，AE2；Cl-HCO3-交換器)、溶質(zhì)載體家族4碳酸氫鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體4(SLC4A4，NBCe1；鈉離子偶聯(lián)的HCO3-轉(zhuǎn)運(yùn))；當(dāng)這些基因發(fā)生個(gè)體突變或SLC4A2、SLC4A4、CFTR基因無(wú)效時(shí)，均可導(dǎo)致小鼠牙釉質(zhì)畸形；其中CFTR主要受SLC26A6調(diào)控，而CFTR亦可通過(guò)反饋機(jī)制反過(guò)來(lái)控制SLC26A6的活性和其他轉(zhuǎn)運(yùn)[21]。釉質(zhì)發(fā)育主要有分泌和成熟兩個(gè)階段。CF鼠的成釉細(xì)胞在分泌初期表現(xiàn)為分化良好的高柱狀，并出現(xiàn)核極化；而在分泌晚期或成熟早期則多為立方細(xì)胞，有些細(xì)胞還表現(xiàn)出向鱗狀上皮形態(tài)早期過(guò)渡，其可能類似于離子傳輸性上皮細(xì)胞的作用，并在釉質(zhì)形成期控制離子[16,22]。目前已證實(shí)，在釉質(zhì)發(fā)育過(guò)程中pH值的調(diào)節(jié)是磷灰石沉積、晶體生長(zhǎng)、優(yōu)化蛋白酶以及成釉細(xì)胞發(fā)揮功能所必不可少的條件，在分泌階段，釉基質(zhì)的pH為中性；而在成熟階段，釉基質(zhì)的pH值則交替處于中性和酸性之間[23-24]。Sui等對(duì)CF鼠模型的釉質(zhì)礦化過(guò)程中的pH值變化進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，其釉基質(zhì)的pH值普遍低于正常小鼠的釉基質(zhì)；并認(rèn)為，pH值的降低會(huì)使CF的前牙在牙釉質(zhì)成熟期和礦化期缺乏鈣回流，從而導(dǎo)致其釉質(zhì)發(fā)育不全[16]。Chang等在CFTR(-)豬動(dòng)物模型中也觀察到了釉質(zhì)礦化不全，該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為解釋與CFTR和AE2表達(dá)受阻相關(guān)的釉質(zhì)疾病提供了分子基礎(chǔ)：釉質(zhì)細(xì)胞外層的晶體生長(zhǎng)和蛋白酶活性被認(rèn)為是pH依賴性現(xiàn)象，需要?jiǎng)討B(tài)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程來(lái)不斷地調(diào)整它們的活性，以使細(xì)胞外的pH值維持在接近生理的水平；而且許多離子轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)控和蛋白的表達(dá)也都需要保持一個(gè)適合的pH值才能使釉質(zhì)正常礦化，在此過(guò)程中釉質(zhì)上皮細(xì)胞可表達(dá)許多能調(diào)節(jié)pH的基因，并通過(guò)識(shí)別不同環(huán)境中的蛋白質(zhì)種類，以利于釉質(zhì)生物礦化中酸或堿的復(fù)雜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程[25]。在釉質(zhì)成熟階段，通過(guò)陰離子交換蛋白AE2的基底外側(cè)分泌碳酸氫鹽對(duì)釉質(zhì)的生物礦化也至關(guān)重要。Lyaruu等認(rèn)為，在成釉細(xì)胞成熟階段，AE2的帶狀表達(dá)符合成釉細(xì)胞成熟期循環(huán)質(zhì)子分泌的模式[26]。Tye報(bào)道Atp2b4、SLC4A2、Car6、CFTR 4種離子調(diào)節(jié)基因在MMP20 - / - 小鼠牙釉質(zhì)中的表達(dá)均顯著下降，特別是分泌碳酸酐酶的Car6 在牙釉質(zhì)中幾乎檢測(cè)不到；作者認(rèn)為, 調(diào)節(jié)離子反應(yīng)基因的表達(dá)是釉質(zhì)發(fā)育過(guò)程中重要的反饋機(jī)制，這些離子反應(yīng)基因表達(dá)減少時(shí)可導(dǎo)致釉質(zhì)礦化不良[23]。表達(dá)在成釉細(xì)胞質(zhì)膜上的SLC基因產(chǎn)物包括AE1、AE2、NBCe1、NHE1、NCX1和NCX3，均參與HCO3-、H+和Ca2+的運(yùn)輸；在釉質(zhì)成熟期間，AE2、NBCe1和CFTR的表達(dá)均明顯上調(diào)，說(shuō)明其在釉質(zhì)發(fā)育后期對(duì)成釉細(xì)胞碳酸氫鹽的運(yùn)輸有著更大的需求[27]。上述研究結(jié)果表明，離子轉(zhuǎn)運(yùn)和pH調(diào)節(jié)在釉質(zhì)形成過(guò)程中有重要的作用，而關(guān)于成釉細(xì)胞涉及調(diào)節(jié)pH的更多基因表達(dá)研究及其控制將有利于深入理解釉質(zhì)的礦化及發(fā)育過(guò)程。

3.3 CF釉質(zhì)礦物成分變化

牙齒正常發(fā)育過(guò)程中，成釉細(xì)胞分泌的釉原蛋白、成釉蛋白及釉基質(zhì)蛋白酶處于一種平衡狀態(tài)。釉原蛋白由成釉細(xì)胞合成后，很快被分泌到細(xì)胞外而形成釉質(zhì)基質(zhì)，其主要作用是為釉質(zhì)的晶體生長(zhǎng)提供分子網(wǎng)絡(luò)支持、通過(guò)與晶體結(jié)合調(diào)節(jié)晶體的生長(zhǎng)速率、結(jié)合礦物離子等；到釉質(zhì)發(fā)育晚期，若無(wú)其他因素干擾時(shí)，釉基質(zhì)蛋白酶會(huì)對(duì)釉原蛋白進(jìn)行水解，從而為釉質(zhì)的礦化提供條件。在對(duì)氟斑牙的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，過(guò)量的氟不僅能通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)的pH值而使釉原蛋白的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變；同時(shí)還能通過(guò)降低MMP-20、KLK4等釉基質(zhì)蛋白酶的表達(dá)水平，而引起釉基質(zhì)蛋白的水解障礙和異常的釉質(zhì)礦化，并最終導(dǎo)致氟牙癥的形成[28-29]。出現(xiàn)在CF的釉質(zhì)異常也與釉質(zhì)中有釉原蛋白的殘留和晶體缺陷有關(guān)，而微晶的缺陷則又與釉基質(zhì)蛋白的殘留有關(guān)，即使僅保留少量釉原蛋白也足夠改變微晶的形成和釉質(zhì)礦化[13]。正常釉質(zhì)成熟時(shí)由TGF- β通過(guò)KLK4的表達(dá)信號(hào)而調(diào)控的，說(shuō)明TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)成釉細(xì)胞的功能和釉質(zhì)的成熟均起重要作用[30]。Suzuki等報(bào)道，F(xiàn)-介導(dǎo)的TGF- β1表達(dá)下調(diào)可使釉質(zhì)中KLK4蛋白的表達(dá)水平降低，從而解釋了為什么氟斑牙的釉質(zhì)中蛋白質(zhì)含量高于正常的原因[31]。鼠前牙中CFTR是其釉質(zhì)礦化形成的關(guān)鍵，在晶體生長(zhǎng)過(guò)程中具有調(diào)節(jié)pH值的功能[32]。Wright等報(bào)道，正常小鼠的牙釉質(zhì)呈高度礦化，與之相比，CF小鼠的牙釉質(zhì)中礦物質(zhì)含量顯著減少，而鎂的含量則顯著增高[22]。Gawenis等[33]使用中子活化分析儀器(INAA)分別對(duì)CF鼠(CFTR缺失)及正常鼠牙齒中的礦物成分進(jìn)行測(cè)量分析顯示，與正常鼠相比，CFTR(-)小鼠的整個(gè)切牙和切牙釉質(zhì)的鈣含量明顯降低，磷含量無(wú)差異；同時(shí)鎂含量增加，鐵含量降低。以上結(jié)果提示，CFTR雖不會(huì)直接對(duì)鼠牙齒的礦化起作用，但CFTR在切牙的正常礦化過(guò)程中顯然是必不可少的。綜上所述，在成釉細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，礦物質(zhì)的大量流動(dòng)對(duì)整個(gè)牙釉質(zhì)的發(fā)育有著重要影響，特別是鈣離子在釉質(zhì)形成時(shí)的相關(guān)信息傳遞中更起著重要作用，其在CF鼠釉質(zhì)中的含量明顯降低可能是引起釉質(zhì)缺陷的主要因素[34]。

4 展望

盡管CF患者的患齲率較低，牙菌斑和牙齦炎也較少[1,9]，但關(guān)于兒童和青少年CF 患者的患齲風(fēng)險(xiǎn)則需要更多的研究，并應(yīng)對(duì)其進(jìn)行早期、定期的專業(yè)檢查以防止釉質(zhì)缺損牙齒的徹底損傷[35-36]。牙釉質(zhì)的形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，大多數(shù)離子通道或轉(zhuǎn)運(yùn)均可能會(huì)影響牙釉質(zhì)的正常發(fā)育，并通過(guò)調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、pH值、內(nèi)吞作用、或其他離子交換等而影響牙體硬組織的生物礦化[15]。人類牙釉質(zhì)的形成受分子水平高度調(diào)節(jié)，涉及數(shù)千個(gè)基因，分子缺陷可以通過(guò)直接影響釉質(zhì)形成相關(guān)基因的表達(dá)而改變釉質(zhì)的發(fā)育。因此，深入了解參與牙釉質(zhì)形成的多元化分子途徑對(duì)于涉及遺傳性疾病的釉質(zhì)異常的病因及其機(jī)制研究有著重要作用[37]。特別對(duì)CF患者牙釉質(zhì)異常變化的機(jī)制研究將會(huì)為其他導(dǎo)致牙缺損或釉質(zhì)變化的系統(tǒng)疾病的發(fā)病原因提供理論依據(jù)，同時(shí)也有助于此類疾病的臨床治療和研究。

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Correlation between cystic fibrosis and abnormal enamel

TAO Wen- jing*, WU Jia- yuan

(*SchoolofStomatology，ZunyiMedicalUniversity,Zunyi563000,China)

Cystic fibrosis (CF) is a systemic disorder commonly seen in Caucasian in approximately one out of 2,500 live births. Clinical data show that there is also a certain incidence of the disease in China. The etiology of CF is that mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene cause dysfunction of CFTR protein. Studies have found a higher prevalence of enamel defects but a lower dental caries incidence in CF patients than in healthy population, and CF mice has chalky white incisor enamel. Further molecular studies have shown that the CFTR gene is associated with abnormal development of incisors. Specific oral manifestations may be risk indicators of systemic disorders. This article is committed to review the enamel abnormalities and related research of CF.

cystic fibrosis; cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR); enamel; pH regulation; dental fluorosis

2015-05-06

貴州省研究生教育創(chuàng)新基地[黔教研合CXJD字(2014)005)] 貴州省省長(zhǎng)基金項(xiàng)目[省黔專合字(2012)16] 貴州省科技創(chuàng)新人才團(tuán)隊(duì)資助項(xiàng)目[黔科合人才團(tuán)隊(duì)(2013)4026] 貴州省高等學(xué)校特色重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目[黔教合KY字(2013)109] 遵義醫(yī)學(xué)院博士啟動(dòng)基金項(xiàng)目(ZMKD2012-022)

陶文靜(1991-)，女，漢族，貴州人。碩士生(導(dǎo)師: 吳家嬡)

吳家媛, E-mail: wujiayuan@zmc.edu.cn

R780.2

A

1005-2593(2015)11-0688-05

10.15956/j.cnki.chin.j.conserv.dent.2015.11.011