可可戎

2015年8月23日，清華大學召開新聞發(fā)布會，宣布清華大學生命科學學院施一公教授研究組在RNA剪接領域獲得里程碑式的重大突破，該研究團隊用了6年時間，一直試圖破譯世界結構生物學公認的難題之一——剪接體的密碼，不久前終于獲得了進展，首次捕獲到了剪接體高分辨率結構。

剪接體究竟是一種什么物質？為什么科學界對它如此關心呢？下面我們就來說說有關剪接體的故事。

維持生命不息的秘密工廠

在談論剪接體之前，我們先要了解一下蛋白質這種物質。我們得以每天正常穿衣、吃飯、工作、學習，一切生命活動的基礎都來自于這個叫蛋白質的東西。蛋白質是構成細胞的基本有機物，人體組織器官的支架和主要物質都是由蛋白質構成的，如果沒有蛋白質，那么生命也就不存在了。

那么，如此重要的物質究竟是怎么產生的呢？下面要出場的就是DNA了。

我們知道，DNA是一種像鏈條一樣的聚合物，它掌握著我們生命遺傳的密碼信息。我們長成什么模樣，都是由藏在DNA鏈條里的密碼來決定的。如果密碼決定讓你的臉長成一副完美的蛋白構架，那你的顏值就會比別人高一些；如果密碼決定讓你長出一雙健壯的大長腿，那你就能比別人跑得更快一些。

因此，人體各個部分的蛋白質是由DNA來負責“生產”的。那么DNA究竟是如何來“生產”蛋白質的呢？這里面有一個“龐大”的秘密工廠。

下面，我們的主角——剪接體終于可以出場了。

負責“去偽存真”的蛋白質設計師

在DNA“生產”蛋白質的過程中，需要3種東西，分別是RNA聚合酶、剪接體和核糖體。其工作安排是這樣的：

首先，儲存在DNA序列中的遺傳信息必須通過RNA聚合酶的作用轉變成前體信使RNA，這一步簡稱“轉錄”。

其次，前體信使RNA由多個內含子和外顯子間隔形成，必須通過剪接體的作用去除內含子、連接外顯子之后，才能轉變?yōu)槌墒斓男攀筊NA，這一步簡稱“剪接”。

最后，成熟的信使RNA必須通過核糖體的作用轉變成蛋白質之后，才能行使生命活動的各種功能。

有人可能會覺得這一工作流程有點看不懂，什么內含子、外顯子的，太復雜啦，還有，為什么要進行剪接這一流程呢？

剪接的過程，說白了就是一個“去偽存真”的過程。要知道，一套DNA包含了身體的全套密碼，這其中還有很多“垃圾密碼”，也就是在進化過程中已經喪失功能的部分密碼。但DNA在轉錄時可不管這么多，一下子扔過來全套的生產密碼，前體信使RNA也什么都不管，把這套密碼全部“照抄”下來。

到了剪接體這里，剪接體發(fā)現不行啊，明明我只需要那些有用的部分，你怎么把所有的密碼材料都給我?guī)砹四兀窟@時，剪接體就要根據自己的經驗來進行剪接，把那些不需要的密碼（內含子）去掉，只留下需要的密碼（外顯子）。等剪接體全部剪接完，前體信使RNA才能變成有用的信使RNA，然后信使RNA再用這套正確的密碼“編織”出我們所需要的蛋白質。

讓我們來形象地打個比方吧，這就像是拍一部電影，前期先拍了大量的不同景別、不同角度的鏡頭，有能用的，也有后來發(fā)現用不上的，然后要進行后期的剪輯加工，剪掉那些無用的鏡頭，保留有用的鏡頭，經過選擇、取舍、分解與組接，最終使之成為一部連貫流暢、主題鮮明、有藝術感染力的作品。

由此我們可以看出，剪接體在生產蛋白質的過程中起著多么重要的作用，它就像是人體工程的設計師，用一雙靈巧的手，剪接出了不同膚色、不同種類的人體。

看透這個“小不點”設計師有點難

沒有剪接體，我們的身體就會變得雜亂無章，最后不知道長出什么東西來。有研究發(fā)現，很多疾病的產生就和剪接出錯有關，比如一些癌癥就與剪接因子的錯誤調控有關。如果我們能掌握剪接體如何剪接的秘密，很多疾病難題也許就會迎刃而解。

雖然基因剪接現象早在1977年就被首次發(fā)現，但科學家一直難以看清這個家伙的真面目。第一步中的RNA聚合酶與第三步中的核糖體的結構解析已分別獲得2006年和2009年的諾貝爾化學獎，而剪接體卻是一個結構復雜且變幻莫測的家伙，想要捕捉它的清晰鏡頭就非常困難。

剪接體是一個由5個不同的小核核糖核酸，以及不下于100個蛋白質所組成的大型核糖核酸蛋白質復合物，在分子界可能算是大個頭，但在顯微鏡下，它卻實在太小了。同時，因為它太活潑好動，畢竟要不停忙著做剪接工作，因此它成了“細胞內最后一個等待被解析結構的超大復合體”。

直到2015年5月份，科學界能看到的剪接體分辨率也只有29埃，即2.9納米，根本無法看清剪接體到底長什么樣。之后，來自劍橋大學分子生物學實驗室的一個研究組宣布，將剪接體組裝過程中一個前體復合物的分辨率提高到了5.9埃，但辨別的并不是剪接體本身。

而施一公研究小組這次是直接捕捉到了剪接體，且分辨率提高到了3.6埃，已經能很清楚地看到剪接體的具體結構，并捕捉到它的工作細節(jié)。這一發(fā)現無疑是科學界的一大喜事。

多少年來，科學家們一直在步履維艱地探索剪接體中的分子奧秘，期待早日揭示這個復雜多變的分子機理，而施一公研究小組終于圓了科學家一直以來的夢，因此很多科學家紛紛為之點贊。

美國加州大學圣地亞哥分校的細胞與分子醫(yī)學系教授付向東認為：“這是RNA剪接領域里程碑式的重大突破，也是近30年中國在基礎生命科學領域對世界科學的最大貢獻?！?009年諾貝爾生理與醫(yī)學獎得主、哈佛大學醫(yī)學院教授杰克·肖斯德克也高度評價了施一公研究組的重大突破。

不過，這一步還只是開始，科學家只是剛和剪接體這個小家伙“見了面”，將來還要更仔細地和它“交流”，獲得它更詳細的工作流程和機制，才能真正破解藏在它內部的秘密，從而真正破解生命的密碼。