東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腎臟科 唐羽裳 劉宏 劉必成

前 言

隨著我國人民生活水平的不斷提高，傳統(tǒng)的飲食規(guī)律、飲食結(jié)構(gòu)、生活方式也在不斷地發(fā)生著變化，高蛋白、高脂、高糖、高嘌呤飲食逐漸進入人們的餐桌，與之相關(guān)的代謝性疾病如高尿酸血癥的發(fā)病率、患病率均呈逐年上升趨勢。尿酸是人體嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，任何原因引起的嘌呤代謝紊亂和(或)腎臟對尿酸的排泄異常均可導(dǎo)致血尿酸水平升高。高尿酸血癥(hyperuricem ia，HUA)是指正常嘌呤飲食情況下，非同日2次測定空腹血清尿酸水平：男性≥420μmol/L (7mg/dl)，女性≥357μmol/L(6mg/dl)[1]。近年來，國內(nèi)外對高尿酸血癥的研究不斷深入，多項流行病學(xué)和臨床研究結(jié)果證實，高尿酸血癥與痛風(fēng)、心血管疾病、腎臟疾病、代謝綜合征等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]，高尿酸血癥已經(jīng)成為威脅人類健康的嚴(yán)重代謝性疾病，受到了醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。目前臨床中很多患者除了表現(xiàn)為尿酸水平高外，并未表現(xiàn)出臨床癥狀，對HUA的慢性隱匿性危害缺少必要的認(rèn)識，因此，提高患者對高尿酸血癥的認(rèn)識對降低高尿酸血癥的危害性尤為重要。故而，了解人群高尿酸血癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和流行特征，對預(yù)防和治療高尿酸血癥及與其可能相關(guān)的疾病，具有十分重要的意義。本文就近年來高尿酸血癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)的變遷進行綜述。

高尿酸血癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)的變遷

1. 高尿酸血癥患病率研究

高尿酸血癥的患病率受環(huán)境、飲食習(xí)慣、種族、遺傳和統(tǒng)計方法等多種因素的影響，世界各國及國內(nèi)各地報道有所差異，但總體呈不斷上升趨勢。

2007～2008年的美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查(the national health and nutrition exam ination survey，NHANES)研究發(fā)現(xiàn)，美國一般人群HUA的總體患病率為21.4%，與1988～1994年的NHANES-Ⅲ結(jié)果相比增加了3.2%[3]。意大利初級保健數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)表明，2005年意大利一般人群中HUA的患病率為8.54%，而在2009年這一數(shù)據(jù)上升至11.9%[4]。Robinson等[5]系統(tǒng)回顧了澳大利亞一般人群痛風(fēng)和高尿酸血癥的患病率，1968年澳大利亞人痛風(fēng)的患病率為0.5%，而在1995～1996年上升至1.7%，HUA的患病率也顯著升高。

我國地區(qū)性的調(diào)查顯示高尿酸血癥的患病率也呈現(xiàn)同樣的升高趨勢，從上世紀(jì)80年代初的1.4%升至本世紀(jì)初的6.2%～13.7%[6,7]。1980年代初方圻等[6]對北京、上海、廣州20周歲以上502例成年人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥總患病率為1.4%。1998年杜蕙等[8]對2037例上海居民調(diào)查顯示，高尿酸血癥患病率為10.1%，其中男性為14.2%，女性為7.1%。2003年邵繼紅等[9]對南京7888人進行調(diào)查顯示，高尿酸血癥患病率為13.3%，其中男性為17.6%，女性為9.3%。2005年楊瑛等[10]對8640例青島居民調(diào)查結(jié)果顯示，高尿酸血癥的患病率為6.2%，其中男性為7.3%，女性為3.3%。2006年一項對山東沿海20歲以上5003例常住居民的調(diào)查結(jié)果顯示，高尿酸血癥總患病率為13.2%[11]。2008～2009年張?zhí)m芝等[7]對唐山市3800例中青年居民進行高尿酸血癥的流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，高尿酸血癥患病率為13.7%，其中男性為17.0%，女性為6.4%。

但是上述研究均為地區(qū)性研究，而我國是世界上最大的發(fā)展中國家之一，具有明顯的地區(qū)差異和經(jīng)濟多樣性，這些研究數(shù)據(jù)不能反映全國高尿酸血癥的患病情況。2009～2010年東南大學(xué)腎臟病研究所(代表中國慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查協(xié)作組)分析了中國慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查的資料，該研究采用了人群調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計，多階段分層隨機抽樣的方法并進行了嚴(yán)格的質(zhì)量控制，以確保研究人群的代表性[12]。研究結(jié)果顯示，中國成人高尿酸血癥的患病率為8.4%(95%CI 8.0%～8.8%)。據(jù)此估計，中國18歲以上人群中有將近9300萬高尿酸血癥患者，此患病率低于西方發(fā)達國家。但進一步分析發(fā)現(xiàn)，城市地區(qū)高尿酸血癥的患病率顯著高于農(nóng)村地區(qū)(14.9 % vs 6.6 %)，最高1/3人均GDP水平人群高尿酸血癥的患病率更是高達21.4%，已達到西方發(fā)達國家水平[13]?？梢?，高尿酸血癥在我國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)相當(dāng)常見，與國際上發(fā)達國家和地區(qū)的患病率相近。

2. 高尿酸血癥發(fā)病率研究

在流行病學(xué)研究中，疾病的發(fā)病率研究比患病率更有意義。發(fā)病率可用作描述疾病的分布情況，通過比較不同特征人群的某病發(fā)病率，可探討病因和對防治措施進行評價，其與病因?qū)W研究密切相關(guān)。然而，由于發(fā)病率多為前瞻性研究，需要耗費大量的人力、物力及財力，且實施難度較高。因此，目前關(guān)于HUA發(fā)病率研究的文獻較少。

2007～2010年張寧波等[14]對241例中老年人進行隨訪調(diào)查，共發(fā)生30例高尿酸血癥，其發(fā)生率為12.45%；其中，在104例中年人中的發(fā)生率為8.65%，137例老年人中的發(fā)生率為15.33%。張超彥等[15]對北京某社區(qū)居民共3261名進行了觀察，隨訪2年，檢出高尿酸血癥95例，發(fā)病率為3.2%，其中男性發(fā)病率為4.2%，女性為2.0%。2002～2009年Ryu等[16]對韓國不同城市的10802例30～59歲的男性進行調(diào)查，HUA的發(fā)病率為4.87%。日本一項研究[17]對1729名血尿酸正常的青少年進行隨訪，男孩和女孩的發(fā)病率分別為8.8%和0.6%。

3. 高尿酸血癥病因?qū)W研究

體內(nèi)嘌呤合成代謝增強，尿酸產(chǎn)生過多和(或)尿酸排泄減少是導(dǎo)致高尿酸血癥的主要機制，其發(fā)生還與遺傳、年齡、性別、地區(qū)分布、種族、飲食、職業(yè)、特殊疾病、藥物等諸多因素有一定關(guān)聯(lián)。高齡、男性、社會地位高、存在心血管疾病危險因素及腎功能不全者易發(fā)生HUA。我國南方和沿海經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)HUA的患病率較國內(nèi)其他地區(qū)高。

3.1 遺傳因素 原發(fā)性HUA的主要病因是腎小管分泌尿酸功能障礙導(dǎo)致尿酸分泌減少，約占原發(fā)性HUA的90%，屬于多基因遺傳性疾病。近幾年，尿酸轉(zhuǎn)運蛋白(urate-anion transporter 1，URAT1)編碼基因突變導(dǎo)致的高尿酸血癥已經(jīng)成為研究熱點。負(fù)責(zé)編碼URAT1的SLC22A12是第一個被確定為編碼特殊尿酸轉(zhuǎn)運體的基因序列。Flynn等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在新西蘭人中SLC22A11/SLC22A12功能異常影響編碼OAT4和URAT1，是引發(fā)高尿酸血癥和痛風(fēng)的高危因素。KoIz等[19]對原發(fā)性HUA及痛風(fēng)進行了一系列的全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-w ide association study，GWAS)，發(fā)現(xiàn)9個候選基因與血尿酸水平顯著相關(guān)：SLC2A 9、ABCG 2、SLC l7A 1、SLC22A 11、SLC22A 12、SLCl6A 9、GCKR、LRRCl6和PDZK l。Li等[20]對我國青島215例原發(fā)性高尿酸血癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，hURAT1蛋白功能區(qū)域中2個單核苷酸具有高尿酸血癥易感性。

尿酸生成過多約占原發(fā)性HUA病因的10%，主要是由于嘌呤代謝酶的缺陷引起，5-磷酸核糖-1-焦磷酸(5-phosphoribosyltransferases-1- pyrophosphate，PRPP)合成酶活性亢進和次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine guanine -phosphoribosyltransferases，HGPRT)部分缺失、基因突變有關(guān)。

3.2 年齡與性別 高尿酸血癥好發(fā)于40歲以上中、老年患者，其患病幾率隨著患者年齡的不斷增加而提高，可能與年齡增長、腎功能減退和尿酸排泄減少有關(guān)。隨著經(jīng)濟及醫(yī)療水平的發(fā)展，人均壽命延長及人口老齡化，高尿酸血癥已經(jīng)成為老年人的高發(fā)病之一。近年來，隨著生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥的發(fā)病率有年輕化傾向[17]。

目前大量研究顯示，高尿酸血癥在人群中發(fā)病有明顯的性別差異，相同年齡段男性的發(fā)病率明顯高于女性。據(jù)報道，高尿酸血癥男女患病之比為2：1[21]。Liu等[22]對我國人群的高尿酸血癥患病率進行Meta分析，結(jié)果表明中國人群男性和女性HUA的患病率分別為21.6%和8.6%。而且男性和女性青春期以后血尿酸變化規(guī)律不一致，男性血尿酸水平自青春期以后增長較女性快，并于50歲左右達到高峰，考慮與飲酒和雄激素可能促進腎臟尿酸重吸收、抑制腎臟對尿酸的排泄有關(guān)；而女性的高發(fā)年齡在絕經(jīng)期后，可能與雌激素促進腎臟排泄尿酸有關(guān)。因此，男性比女性更易患高尿酸血癥，但這種差異在女性絕經(jīng)期前明顯，在絕經(jīng)后差異逐漸縮小。

3.3 地區(qū)、種族與飲食 地域分布和種族不同高尿酸血癥的患病率也有所差異，歐美國家高尿酸血癥的患病率明顯高于其他國家，黑人患病率高于白人。20世紀(jì)90年代英國高尿酸血癥的患病率報道為2%～24%[23]，高于同時期亞洲國家的患病率1.4%～10.1%[6,7]。Gosling等[24]回顧性研究結(jié)果顯示，東南亞海島及環(huán)太平洋地區(qū)人群易患高尿酸血癥。亞洲的日本及我國臺灣省患病率上升較快，而同在臺灣居住的土著人與非土著人相比，土著人高尿酸血癥發(fā)生率明顯高于非土著人[25]。我國多數(shù)流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，沿海地區(qū)高尿酸血癥患病率高于內(nèi)陸地區(qū)，造成地區(qū)及種族差異的主要原因考慮可能與膳食結(jié)構(gòu)和生活方式不同及基因的遺傳缺陷有關(guān)。

高嘌呤飲食及過量的酒精攝入均可導(dǎo)致高尿酸血癥的患病率增加。研究顯示，歐美國家高尿酸血癥的患病率高于亞洲國家，這與亞洲國家以含嘌呤較少的大米及蔬菜為主食，而歐美國家大量攝入肉類和海產(chǎn)品等富含嘌呤的食物有關(guān)，Choi等[26]對47150名男性進行前瞻性研究，隨訪12年后發(fā)現(xiàn)，攝入大量的海鮮能使痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險增加51%。流行病學(xué)研究顯示，飲酒是高尿酸血癥的危險因素之一，其原因主要是因為乙醇能促進腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)化，加快嘌呤合成速度，加速尿酸形成，同時乙醇代謝產(chǎn)生乳酸，而乳酸抑制腎小管分泌尿酸，并激發(fā)近端小管對尿酸重吸收作用，從而抑制了腎臟排泄尿酸的功能。Hamajima等[27]研究發(fā)現(xiàn)飲酒與基因的相互作用對尿酸水平升高有明顯影響。

3.4 特殊疾病及藥物 臨床上由于各種腎臟疾病如慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎、多囊腎、鉛中毒、高血壓腎損害等引起的腎小球濾過功能減退，使尿酸排泄減少，導(dǎo)致血尿酸升高。噻嗪類利尿藥、吡嗪酰胺、乙胺丁醇類抗結(jié)核藥、非固醇類抗炎鎮(zhèn)痛藥、煙酸等均可競爭性抑制腎小管排泄尿酸而引起高尿酸血癥。骨髓增生性疾病可導(dǎo)致細(xì)胞的增殖加速，使核酸轉(zhuǎn)換增加；惡性腫瘤放化療后引起機體細(xì)胞大量破壞，核酸轉(zhuǎn)換也增加，這些均可造成尿酸產(chǎn)生增多。

3.5 其他 社會地位、教育程度、季節(jié)氣候、體重、體育運動、職業(yè)環(huán)境等對HUA均有影響。

對中國HUA流行現(xiàn)狀的反思

隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展，HUA患病率逐年提高，經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)的患病率已達到西方發(fā)達國家水平[13]。但是，約80%的高尿酸血癥患者無明顯的特異性臨床表現(xiàn)，只有在健康體檢中或出現(xiàn)相關(guān)靶器官損害后才能發(fā)現(xiàn)?；颊邔Ω吣蜓Y相關(guān)知識的了解相當(dāng)缺乏。張華芬等[28]對715例健康體檢者進行高尿酸認(rèn)知情況等調(diào)查，研究結(jié)果顯示，僅42.8%的被調(diào)查者了解高尿酸血癥與飲食習(xí)慣的關(guān)系，52.2%的被調(diào)查者了解高尿酸血癥與痛風(fēng)的關(guān)系。韋秀文等[29]對100例慢性病患者進行相關(guān)調(diào)查，其中，36%患有高尿酸血癥，患有與高尿酸血癥相關(guān)聯(lián)的疾病共占93%，但不了解什么是高尿酸血癥的占49%，不知道高尿酸血癥對身體有何影響的占29%，部分了解或不了解高尿酸血癥飲食的占76%?？梢?，目前我國對高尿酸血癥的知曉率、治療率都很低，這就要求廣大醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強健康教育，提高對HUA的病因、危害的認(rèn)識及防范意識。

1. 高尿酸血癥與痛風(fēng)

高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接病因。血清中的尿酸(serum uric acid，SUA)達到飽和，導(dǎo)致尿酸結(jié)晶沉積在遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)，引起單關(guān)節(jié)或者多關(guān)節(jié)的急性滑膜炎。當(dāng)尿酸結(jié)晶沉積在皮下，可形成痛風(fēng)結(jié)節(jié)，痛風(fēng)嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損。隨著血尿酸水平的增高，痛風(fēng)的患病率也逐漸升高。有研究[30]顯示，控制SUA＜360μmol/L時，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作在最近一年內(nèi)只有1次，而SUA＞360μmol/L患者則有6次。Shoji等[31]對267例有＞1次痛風(fēng)發(fā)作的患者進行血尿酸水平與痛風(fēng)復(fù)發(fā)率關(guān)系的調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血尿酸＜300μmol/L患者，復(fù)發(fā)率＜10%；血尿酸＞360μmol/L患者，復(fù)發(fā)率約 20%；血尿酸＞420μmol/L患者，復(fù)發(fā)率＞40%；血尿酸＞540μmol/L患者，復(fù)發(fā)率接近 80%。因此，建議痛風(fēng)患者的血尿酸水平最好控制＜300μmol/L。

2. 高尿酸血癥與心血管疾病

多項研究證實，高尿酸血癥是心血管疾病的獨立危險因素。Bos等[32]對4385例既往無冠心病和腦卒中病史的患者平均隨訪調(diào)查8.4年發(fā)現(xiàn)，血尿酸＞381μmol/L組發(fā)生腦血管疾病和心肌梗死的風(fēng)險分別是血尿酸＜251μmol/L組的1.68倍和1.87倍。Kim等[33]對6個研究402997例患者的系統(tǒng)回顧和M eta分析顯示，在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和高膽固醇血癥因素后，HUA患者的冠心病總體發(fā)生風(fēng)險為增加9%，HUA患者冠心病死亡的風(fēng)險增加16%。血尿酸每增加60μmol/L，冠心病死亡的風(fēng)險增加12%。女性的相關(guān)性更為顯著。我國臺灣一項前瞻性隊列研究[34]對41879例男性和48514例女性(年齡均＞35歲)，平均隨訪(8.2±1.3)年。研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸增加是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群(高血壓和糖尿病)以及低危人群(總膽固醇＜150mg/dl，血糖＜100mg/dl，體質(zhì)指數(shù)＜27kg/m2，收縮壓＜130mmHg，舒張壓＞85mmHg，無降糖和降壓用藥史)患者的全因死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素。美國第三次健康與營養(yǎng)調(diào)查[35]中對15773例20歲以上參試者，隨訪15年，COX校正分析后顯示，普通人群中痛風(fēng)和高尿酸血癥患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險明顯增加22%(總體HR1.22，男性為1.14～1.50，女性為0.94～1.36)。血尿酸每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)87μmol/L，全因死亡的風(fēng)險男性增加11%，女性增加16%(HR：男性1.11，女性1.16)；同時發(fā)現(xiàn)，血尿酸升高增加心肌梗死的風(fēng)險，但不是獨立相關(guān)。這與高尿酸血癥促進動脈粥樣硬化的形成和進展、血黏度增高、血漿中抗氧化物水平降低、激活血小板啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)以及高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖及胰島素抵抗均有關(guān)[36]。

3. 高尿酸血癥與高血壓

多項心血管流行病學(xué)研究結(jié)果一致證實，尿酸水平是原發(fā)性高血壓病的獨立危險因素和預(yù)測因子。18個前瞻性隊列研究共55607例參試者的系統(tǒng)回顧和M eta分析[37]顯示，HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險41%。在校正傳統(tǒng)高血壓危險因素后，血尿酸水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)病相對危險增加13%。

4. 高尿酸血癥與代謝綜合征

眾多研究結(jié)果顯示，代謝綜合征的發(fā)生與血尿酸水平呈正相關(guān)。2012年Goncalves等[38]對2485例葡萄牙人進行橫斷面調(diào)查，并對其中一部分參與者進行了為期4年的隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥的患者發(fā)生代謝綜合征的危險是正常人的2.1倍，血尿酸每升高一個標(biāo)準(zhǔn)差，發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險增加22%。美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查[39]對8669例年齡在20歲以上的患者分析表明，隨著血尿酸升高，代謝綜合征發(fā)生率明顯增加。當(dāng)血尿酸分別為＜360μmol/L、 360～414μmol/L、420～474μmol/L、480～534μmol/L、540～594μmol/L和＞600μmol/L時，代謝綜合征的發(fā)生率分別為18.9%、36.0%、40.8%、59.7%、62.0%和70.7%，呈顯著正相關(guān)。

5. 高尿酸血癥與CKD

高尿酸血癥是慢性腎臟疾病(ch ronic k idney disease，CKD)患病率增高的重要原因，并且是CKD進展的重要危險因素。Zoppini等[40]對2型糖尿病患者隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，伴有高尿酸血癥的患者CKD發(fā)生率較正常尿酸水平的患者明顯升高，高尿酸血癥患者CKD發(fā)病率為29.5%，正常尿酸水平患者CKD發(fā)病率為11.4%。高尿酸血癥可作為糖尿病患者發(fā)生CKD的獨立預(yù)測因子。Saturapoj等[41]發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病的患病率在血尿酸水平為7.7mg/dl比在5.3mg/dl高10個百分點(11.9% vs 1.8%)。國內(nèi)鄒貴勉等[42]研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥人群中CKD患病率(32.7%)顯著高于尿酸正常人群(16.2%)。Li等[43]對13個研究共190718例參試者進行系統(tǒng)回顧和Meta分析后顯示，血尿酸水平升高與新發(fā)CKD存在顯著正相關(guān)(summary OR 1.15；95%CI 1.05～1.25)。高尿酸血癥是基線非CKD患者新發(fā)CKD的獨立預(yù)測因素(summary OR 2.35； 95%CI 1.59～2.35)，且這種關(guān)系隨著隨訪時間的延長而增加。

結(jié) 語

HUA的患病率與發(fā)病率呈顯著增長并有年輕化趨勢，并且與患者的生活方式、飲食習(xí)慣等密切相關(guān)。HUA與心血管、腎臟等多器官多系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，已對人群的健康構(gòu)成危險，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量，并將給中國這樣的發(fā)展中國家?guī)砩钸h(yuǎn)的社會經(jīng)濟及公共衛(wèi)生影響。應(yīng)提高對本病的重視，加強健康教育、飲食控制、生活方式干預(yù)等，控制其發(fā)病因素，減少和延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，防患于未然。

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