熊洋洋 王金榮 李斌超 付 瑜 張雅琳 孔 娟

炎癥性腸病( IBD) 是免疫介導(dǎo)的一組特發(fā)性疾病，以慢性腸道炎癥反復(fù)發(fā)作為特點，包括潰瘍性結(jié)腸炎( UC) 、克羅恩病( CD) 。UC 屬于一種非特異性炎癥，原因尚不明確，病變好發(fā)于大腸，呈彌漫的連續(xù)性分布，直腸、乙狀結(jié)腸為主要受累部位。典型的臨床過程包括黏液膿血便，腹痛和腹瀉。CD 是一種病因未明的胃腸道慢性炎癥，病變主要位于回腸，可發(fā)生在從口腔到肛門的腔道內(nèi)任何部位，也可發(fā)生在胃腸道以外部位，如黏膜皮膚連接處、肌肉、眼、肝膽等系統(tǒng)，偶見報道表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)性病變。CD 主要表現(xiàn)為腸道黏膜炎癥和潰瘍，可出現(xiàn)消化礙、腹痛、血便、營養(yǎng)不良、發(fā)育緩慢等現(xiàn)象。

一、流行病學(xué)特征

IBD 發(fā)生率呈現(xiàn)出顯著的種族和地域差異，在不同地區(qū)、國家和民族都有所不同。Molodecky 等［1］發(fā)現(xiàn)，在世界范圍內(nèi)，IBD 在北美和歐洲等發(fā)達(dá)國家發(fā)生率最高，在這些地區(qū)UC 和CD 的最高發(fā)生率可分別達(dá)到5‰和3.2‰。然而近年來，該病在以前發(fā)生率較低的地區(qū)如亞洲也變得越來越普遍。一個基于醫(yī)院的研究顯示，在亞洲前來診療的患者中IBD 呈現(xiàn)逐年增多趨勢，因此提高了醫(yī)生對該病的重視［2］。Ahuja 等［3］流行病學(xué)研究也揭示了此現(xiàn)象。一些學(xué)者的最新調(diào)查研究顯示，在亞洲IBD 每年粗發(fā)生率為1. 37/10 萬，中國是亞洲發(fā)生率最高的國家為3.44/10 萬，從癥狀出現(xiàn)到確診的平均時間為5.5 個月［4］。

二、影響因素研究

1.基因及其多態(tài)性：近年來隨著分子生物學(xué)進(jìn)展和基因工程方面取得的突破，發(fā)現(xiàn)一系列與IBD 相關(guān)的基因及其多態(tài)性。①腫瘤壞死因子-α( TNF -α) 基因：Ahmad 和Sashio 等研究發(fā)現(xiàn)TNF -α 啟動子區(qū)域的單核苷酸多態(tài)性( SNP) 與UC 的發(fā)生、發(fā)展及嚴(yán)重程度具有密切相關(guān)性。研究表明，TNF - α(308A，-238G) 在UC 患者中頻率高于一般人群［5］；②環(huán)氧化物水化酶2( cox - 2) 基因的激活與表達(dá)［6，7］；③定位在染色體lp31 上的IL223R 基因有10個SNP 與IBD 相關(guān)，其中有4 個是保護(hù)的，6 個是易感的［8］； ④與我國漢族、土族發(fā)病密切相關(guān)的P268基因，該基因為NOD2 的一個突變體［9］； ⑤Zhang等［10］研究發(fā)現(xiàn)與我國漢族人群發(fā)病相關(guān)的SNP，4 個都位于IL-17A 基因上。

2.環(huán)境因素： ( 1) 氣候因素： 最新研究表明在高溫期間每增加1 天，IBD 發(fā)生率會增加4. 6%［11］。Szilagyi 也揭示了從地球南北兩級到赤道，IBD 的發(fā)生率呈現(xiàn)梯度遞減的現(xiàn)象［12］。但不排除不同地區(qū)生活方式不同，以及在低緯度日照時間長增加了被認(rèn)為具有調(diào)節(jié)免疫作用的維生素D 的生成。( 2) 吸煙與否：Gearry 等［13］研究表明吸煙者是不吸煙者患CD 風(fēng)險的1.99 倍，而吸煙是UC 的保護(hù)因素。(3) 飲食因素：豐富的蔬菜飲食和母乳喂養(yǎng)可有效抵抗IBD 的發(fā)生，水果、酸奶、大米等都是CD 的保護(hù)因素［13，14］；同時表明精制糖攝入增加IBD 的患病，脂肪也被證實與IBD 的發(fā)生、發(fā)展存在關(guān)聯(lián)［15，16］。Cabré 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，η -3 多不飽和脂肪酸是UC 保護(hù)因素，η-6 多不飽和脂肪酸、亞麻酸是UC 危險因素。

3.微生物感染以及菌群失衡：IBD 多發(fā)生在感染之后，微生物感染作為致病因素主要包括病毒與腸道菌群失衡：①巨細(xì)胞病毒( CMV) ： 有研究報道在急重度IBD 中，CMV 檢出率為21% ～34%［18］； ②Nancy等［19］發(fā)現(xiàn)單純性皰疹病毒在IBD 患者中更常見；③Flores 等［20］一項前瞻性研究表明，IBD 患者的多瘤病毒BK 感染率較對照組相比顯著升高，而且IBD患者經(jīng)環(huán)丙沙星治療后BK 病毒感染成下降趨勢；④有研究者通過對IBD 病人腸道菌群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)IBD 患者腸道內(nèi)需氧和兼性厭氧菌數(shù)量增多，厭氧菌 數(shù) 量 減 少，尤 其 是 脆 弱 擬 桿 菌［21］； ⑤Frank等［22］通過宏基因組學(xué)對16SrDNA 測序，證實CD 和UC 患者存在腸道菌群失衡，主要表現(xiàn)為擬桿菌門和硬壁菌門的下降。

三、治療研究

1.藥物治療： ( 1) 氨基水楊酸制劑： 該藥是目前治療輕度CD，輕、中度UC 的首選藥物，主要包括柳氮磺胺吡啶( SASP) 和不同類型的5 - 氨基水楊酸(5 -ASA) 制劑。有證據(jù)示，SASP 較5 -ASA 不良反應(yīng)多見，沒有證據(jù)提示不同類型5 -ASA 的治療效果存在差別。(2) 激素類藥物： 該類藥物是中、重度活動性CD 首選治療藥物。應(yīng)用該藥時，可選用布地奈德減輕中度患者的全身激素不良反應(yīng)。但需要注意其療效不如全身作用糖皮質(zhì)激素。全身作用激素的方式為口服或靜脈給藥，劑量相當(dāng)于潑尼松0.75 ～1mg/( kg·d) 。但激素類藥物需要注意的是不適合用于維持治療，癥狀改善后需要緩慢減量，推薦每周減5 ～10mg，最終以20mg/d 較為適宜。( 3) 免疫抑制劑：主要包括硫唑嘌呤( AZA) 和6 -巰基嘌呤(6 -MP) 。美國胃腸病學(xué)會( AGA) 于2013 年公布了《硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗腫瘤壞死因子生物制劑治療CD 誘導(dǎo)和維持緩解的臨床指南》，其中不推薦AZA單藥用于中重度克羅恩病活動期緩解治療，但推薦其用于克羅恩病維持期緩解治療。( 4) 抗生素： 雖然IBD 病因尚不明確，但如上所述，其發(fā)病可能與某些細(xì)菌、病毒等引起免疫反應(yīng)的病原體有關(guān)，因此在臨床上針對部分患者也采用抗生素治療，并且取得了一定的成效。治療CD 最常用的抗菌藥是環(huán)丙沙星和甲硝唑，不但能用于各種并發(fā)癥的治療，而且對急慢性CD 的治療均有一定的效果。(5) 生物制劑： 主要包括抗炎性因子、前炎性因子抑制藥、生長因子等，目前應(yīng)用較多的主要是英夫利西單抗( IFX) 和阿達(dá)木單抗。近年來，用于IBD 治療的新型藥物TNF-α 單克隆抗體在控制疾病癥狀、促進(jìn)黏膜愈合的方面都獲得良好效果。

2.營養(yǎng)支持治療： 有資料表明IBD 患者在發(fā)病期間普遍存在營養(yǎng)不良的現(xiàn)象，如貧血、消瘦、低蛋白血癥、維生素缺乏、電解質(zhì)紊亂等?；颊咴跔I養(yǎng)欠缺的情況下，可能導(dǎo)致很多不良臨床結(jié)局的發(fā)生，如并發(fā)癥增多、感染率和病死率升高，住院時間延長。因此，營養(yǎng)支持在IBD 的治療中占有重要地位，并且貫穿于治療的始終。對于CD 患者而言，應(yīng)著重檢查體重及BMI 的變化，鐵、鉀、鈣等物質(zhì)及維生素是否缺乏，并及時做到相應(yīng)的補(bǔ)充?？煽紤]試用全腸內(nèi)營養(yǎng)作為輕度患者的一線治療。有關(guān)腸內(nèi)營養(yǎng)的研究表明，是控制CD 疾病活動的主要治療手段。腸內(nèi)營養(yǎng)指經(jīng)口服或?qū)Ч茌斔头绞教峁C(jī)體所需營養(yǎng)素的治療方法。國內(nèi)外研究表明腸內(nèi)營養(yǎng)的優(yōu)點為，減輕腸黏膜炎癥、促進(jìn)病變黏膜愈合。腸外營養(yǎng)指通過靜脈途徑提供機(jī)體所需的全部能量與氨基酸、電解質(zhì)及微量元素等。腸外營養(yǎng)不但能使腸道得到充分休息還可以糾正患者營養(yǎng)不良狀態(tài)。

3.微生態(tài)制劑治療：( 1) 益生菌是一種來源于人類，由具有生理活性的細(xì)菌組成。給藥方式通常為口服，通過改善腸道微生態(tài)平衡而治愈疾病，常用的菌種包括地衣芽孢桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、嗜酸乳桿菌等。有學(xué)者指出鼠李糖乳桿菌可延遲UC 的發(fā)生。Sood 等研究表明VSL#3 對緩解輕、中度活動期UC 是安全有效的。Hegazy 等研究表明給UC 患者補(bǔ)充嗜酸乳桿菌和乳酸桿菌可緩解癥狀、預(yù)防復(fù)發(fā)。( 2) 益生元是一種通過選擇性的刺激一種或幾種菌落中細(xì)菌的生長與活性，進(jìn)而對宿主產(chǎn)生有益影響從而改善宿主健康，同時卻不被人體消化的成分，可以將益生元理解為腸道益生菌的“糧食”。它能夠幫助益生菌生長、繁殖。(3) 合生元主要成分包括益生菌和益生元，在補(bǔ)充益生菌的同時，益生元也使益生菌得到生長和繁殖。目前常應(yīng)用于臨床的微生態(tài)制劑主要為金雙歧、整腸生、貝飛達(dá)等。在國外研究者的一項前瞻性研究中將41 例臨床診斷為UC 的患者隨機(jī)分為兩組，實驗組予以合生元治療，對照組只給于基本的UC 治療。1 年治療后，實驗組患者腸鏡下改善較對照組明顯，治療組糞便內(nèi)類桿菌科細(xì)菌數(shù)均較對照組下降。

四、動物模型研究

隨著IBD 發(fā)生率的升高及對其并發(fā)癥( 穿孔、癌變等) 嚴(yán)重性的認(rèn)識，針對IBD 相關(guān)機(jī)制、治療托付于動物模型的研究也越來越深入。常用的動物模型主要分為4 類：化學(xué)試劑誘導(dǎo)模型，轉(zhuǎn)基因或基因敲出模型，細(xì)胞移植模型，自發(fā)性動物模型。后3 種模型價格昂貴、條件要求高、技術(shù)難度大，化學(xué)試劑誘導(dǎo)的動物模型價格便宜、方法簡便、重復(fù)性好，因此廣泛用于IBD 的研究?；瘜W(xué)試劑誘導(dǎo)的模型主要包括三硝基苯磺酸( TNBS) 動物模型、惡唑酮( OXZ) 動物模型、乙酸動物模型、葡聚糖硫酸鈉( DSS) 動物模型。乙酸誘導(dǎo)模型但由于病變愈合快，免疫指標(biāo)的改變都與人類IBD 有較大差異，目前已經(jīng)很少使用。OXZ模型的缺點較乙酸模型更多，因此應(yīng)用也缺乏廣泛性。TNBS 模型與DSS 模型根據(jù)誘導(dǎo)的濃度及頻次不同，可產(chǎn)生不同的急、慢性模型，又因為病變特征與IBD 較接近因此被廣泛應(yīng)用。

TNBS 誘導(dǎo)的模型由于以Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)為主，導(dǎo)致黏膜炎癥并伴隨腫瘤壞死因子TNF-α 和IL-12 以及干擾素等促炎因子的產(chǎn)生，所以該模型被認(rèn)為與人類CD 相似。針對8 周齡的成年雄性C57BL/6J 或BALB/c 小鼠而言，該試劑的用法為5%( w/v) 的TNBS 水溶液與無水乙醇等比混合，結(jié)腸灌注100μl 1 次，5 ～6 天后出現(xiàn)急性炎癥。TNBS 濃度減低，每周灌注1 次、連續(xù)7 周形成慢性炎癥。TNBS誘導(dǎo)IBD 模型的可能的機(jī)制為作為有機(jī)溶劑的乙醇能夠使小鼠腸道黏膜屏障破損。隨后TNBS 作為半抗原與體內(nèi)蛋白結(jié)合成為抗原，發(fā)生一系列免疫應(yīng)答，進(jìn)而誘發(fā)結(jié)腸炎癥。

DSS 模型是目前又一應(yīng)用廣泛的IBD 模型。該模型中病變主要以遠(yuǎn)段結(jié)腸為主，大量的膠原質(zhì)沉淀在結(jié)腸的黏膜層和黏膜下層，偶爾可見結(jié)腸的平滑肌層和漿膜層，這一特性與人類UC 病變非常相似。目前針對8 周齡的成年雄性C57BL/6J 或BALB/c 小鼠常用的方法是，小鼠自由飲用3% ～5%DSS 溶液1 周或稍多造成急性UC。讓小鼠自由飲用3% ～5%DSS溶液1 周后改為蒸餾水自由飲用7 天為1 個周期，2～4 個周期后造成慢性UC。其機(jī)制可能為DSS 影響DNA 合成，抑制上皮細(xì)胞增生，破壞腸道黏膜屏障從而形成炎癥，最終導(dǎo)致UC。

IBD 病程遷延反復(fù)，影響患者生活質(zhì)量、耗費衛(wèi)生資源，所以其發(fā)病機(jī)制及治療一直是國內(nèi)外研究的熱點。IBD 的影響因素主要包遺傳、環(huán)境、自身免疫及腸道菌群失調(diào)。然而每個人都有其獨特的生物學(xué)特性，復(fù)雜的影響因素。如何為每一位患者設(shè)定個性化、合理有效的診療方案，對IBD 的治療具有重要的臨床意義。

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