趙之香

天津市濱海新區(qū)太平鎮(zhèn)人民政府計劃生育服務站　300282

子宮內膜異位癥的藥物治療進展

趙之香

天津市濱海新區(qū)太平鎮(zhèn)人民政府計劃生育服務站300282

摘要子宮內膜異位癥是婦科常見病及多發(fā)病之一，該病形態(tài)多樣，病變廣泛，雖屬良性疾病，但其表現與惡性腫瘤的生物學類似，該病多見于25~45歲的育齡期婦女，生育少、生育晚的女性發(fā)病明顯多于生育多、生育早者，大多數患者都患有不同程度的痛經及不育，由于其發(fā)病率之高，故日益受到人們的關注，內異癥在給患者帶來痛苦之時，也給醫(yī)務工作者帶來很大挑戰(zhàn)性，雖然手術治療仍為首選方法，但考慮手術創(chuàng)傷大，且術后復發(fā)率高，因此藥物治療仍居重要地位，本文就近幾年來的子宮內膜異位癥藥物治療做一概述。

關鍵詞子宮內膜異位癥藥物治療

子宮內膜異位癥(EMs)是一種雌激素依賴性疾病，它是指具有生長功能的內膜腺體及間質生長在子宮腔外的身體其他部位，最常見部位為卵巢。文獻報道，育齡期女性中EMs 的發(fā)生率為6%~10%[1]，且近年來發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，年齡也日趨年輕化。臨床表現主要為痛經、不孕、性交痛等，嚴重影響了患者的身心健康及生活質量，成為婦科疾病的疑難雜癥之一。臨床治療方法主要有期待療法、手術治療及藥物治療。藥物治療可作為治療EMs的重要手段，近年來隨著一些新型藥物的出現也有了更大發(fā)展，本文就近年來EMs的藥物治療做一概述。

1口服避孕藥 (COS)

COS是被最早應用于治療EMs的激素類藥物，各種口服避孕藥都可用來誘發(fā)閉經。臨床工作中常使用低劑量高效孕激素和炔雌醇的復合片，連續(xù)周期服用，可以抑制下丘腦-垂體-卵巢軸激素的分泌，以達到抑制排卵，使內膜萎縮，減少經量，緩解痛經，適用于有輕度內膜異位癥的患者。使用COS不會出現GnRH-a等藥物的低雌激素反應，如患者無生育要求，可以長期使用，停藥后即可恢復排卵、生育[2]。主要不良反應有體重增加、胃腸不適及血栓形成等。

2孕激素

孕激素是較傳統(tǒng)的治療藥物，其活性比17a-孕酮高6~10倍，是一種高效孕激素，它能抑制垂體促性腺激素的釋放，還可與體內黃體酮和雌激素作用，從而使體內維持低雌激素狀態(tài)，使子宮內膜蛻膜化、萎縮繼而閉經。此方法副反應小且費用低,能長期和反復給藥。常見藥物有安宮黃體酮和甲地孕酮、婦康片等，安宮黃體酮一般劑量為20~30mg/d，連用3~6個月。甲地孕酮40mg/d，婦康片5mg/d分次服用。范青云[3]采用安宮黃體酮10mg/d，1次/d，同時聯合桂枝茯苓膠囊1粒/次，2次/d治療EMs，總有效率為90%，都不同程度減輕了癥狀，且結合B超檢查包塊都有不同程度縮小。此療法雖有一定的優(yōu)點，但它仍存在停藥后復發(fā)率高的情況。

3雄激素類衍生物

3.1丹那唑在70年代人工合成的17a-乙炔睪丸酮衍生物，其臨床應用較廣泛。主要作用是可以減少LH及FSH的釋放，造成慢性無排卵狀態(tài)，還可與子宮內膜雌、孕激素受體結合，造成體內高雄激素，低雌激素狀態(tài)，以抑制子宮內膜增殖，使其萎縮，造成短暫閉經。一般劑量為200mg/d。分2~3次口服，自月經周期第1天開始連用6個月，主要不良反應有多毛、脫發(fā)、痤瘡及肝損害等。若口服丹那唑副反應重者，可使用含有丹那唑成分的曼月樂宮內節(jié)育器，研究表明[4]放置曼月樂宮內節(jié)育器對患有EMs伴疼痛，不再要求生育的患者是避孕和治病的有效手段。為減輕不良反應，還可以采用陰道栓劑治療，可以明顯減輕痛經及性交痛、盆腔痛。

3.2孕三烯酮(內美通)為19-去甲睪酮衍生物，是一種合成的甾體類激素，它具有抗雌孕激素作用和抗促性腺激素的作用，通過抑制黃體生成素和卵泡生成素使體內雌激素水平下降，從而抑制子宮內膜生長，使其萎縮。孕三烯酮適用于各類EMs的治療?？煽诜部申幍烙盟?，孕三烯酮口服劑量為2.5mg，2次/周，減半即可達到相應的臨床效果[5]。研究表明[6]孕三烯酮治療EMs的效果除弱于GnRH-a外，明顯優(yōu)于一線口服避孕藥，且與其他二線藥物相當，與GnRH-a相比，孕三烯酮的成本相對較低，停藥后不需額外治療，也極少造成一些遠期影響,副作用較丹那唑輕，治療效果優(yōu)于丹那唑，且復發(fā)率低，妊娠率高。

4促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)

GnRH-a是目前公認的治療子宮內膜異位癥最有效的三線藥物。是人工合成10肽化合物，其作用類似于GnRH-a，但半衰期相對更長。長期應用可使垂體產生相反的作用，引起分泌降調節(jié)，使促性腺激素分泌減少，進而造成雌激素分泌減少直至閉經。目前我國常用的GnRH-a類藥物有:亮丙瑞林3.75mg，戈舍瑞林3.6mg，同為月經第1天皮下注射后，每隔28d注射1次，共3~6次。其不良反應主要為低雌激素引起的圍絕經期癥狀，長期使用可造成骨質疏松，一般建議單獨使用該藥不應超過6個月。為了避免此不良反應的發(fā)生，現多主張采用“反加療法”，“反加療法”是指在不改變藥物治療劑量的前提下，在治療期間加用其他藥物，以減輕或消除藥物的不良反應而維持療效不變。GnRH-a聯合結合型雌激素0.625mg/d及醋酸甲羥孕酮5mg/d，連用3個周期甲羥孕酮反加療法對控制低雌激素癥狀安全有效。反加療法能減少GnRH-a的不良反應且不影響其療效[7]。然而既往有肝、腎疾病、已確診或懷疑為激素依賴性疾病，使用GnRH-a治療EMs時不宜使用雌激素，可使用二碳磷酸鹽化合物預防GnRH-a治療期間的骨質疏松，避免了雌激素在體內的降解期[8]。一項研究結果顯示[9]，GnRH類似物醋酸曲普瑞林聯合戊酸雌二醇與安宮黃體酮治療子宮內膜異位癥，可以緩解盆腔疼痛、痛經、性交痛，糾正低雌激素狀態(tài)，進而改善因低雌激素狀態(tài)所致的絕經期癥狀，降低潮熱盜汗、失眠、乏力、情緒波動、性欲減退、骨痛、頭暈等不良反應發(fā)生。

5米非司酮

米非司酮是孕激素受體結合劑，通過與孕激素受體結合來阻斷孕酮，抑制孕激素分泌，使內膜萎縮從而達到閉經狀態(tài)，抑制異位內膜種植于腹腔，使臨床癥狀緩解或消失。經研究證明[10]米非司酮治療EMs的療效較為滿意，不同種類及體積的子宮內膜腫瘤，對米非司酮敏感度不同，比較結果，治療效果最理想的是卵巢EMs，其次是子宮腺肌病，最差的是混合性EMs，但服藥后，均能改善臨床癥狀。楊春蓮[11]對30例EMs患者于月經來潮第1天給予米非司酮12.5mg空腹口服，1次/d，連續(xù)服用6個月。研究證明小劑量米非司酮治療EMs可改善患者的臨床癥狀和體征，降低患者的FSH、P、LH、T及E2水平，副作用小。

6芳香化酶抑制劑(AIs)

AIs是由血紅蛋白和酶蛋白構成的一種限速酶，一般認為，其治療EMs的機制一是通過抑制卵巢和卵巢外組織P450arom的活性，降低血清和局部病灶雌激素的濃度;二是降低異位病灶局部P450arom的表達，從而抑制或阻斷上述不利的正反饋，達到治療目的[12]。應用GnRH-a治療絕經前EMs、子宮肌瘤患者時，可考慮聯合應用AIs緩解GnRH-a的早期點火效應，此外在EMs和子宮肌瘤的治療中，引起的副作用，特別是對骨健康的影響并不明顯[13]。宋淑芳等[14]研究表明芳香化酶抑制劑-來曲唑能夠明顯縮小大鼠異位病灶的體積，這表明來曲唑對治療EM大鼠治療有效。

7抗血管生成治療

血管生成過度是促進多種疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵因素。EMs患者早期異位內膜組織血管生成過度，新生血管形成是異位內膜成功種植生長的必要條件，因此對于EMs患者抑制血管生成可能成為治療EMs的可行方法。但目前大部分的研究結果都處于動物實驗階段，如何向人類過渡還有待于研究。CD105在腫瘤中與血管生成關系密切，在腫瘤的診斷、對治療反應的監(jiān)測及預后的預測方面具有重要作用。且以CD105為靶點的抗血管生成治療亦具有很多潛在的優(yōu)勢和廣闊的應用前景[15]?？寡苌伤幬锍蔀橹档闷诖男滦退幬?。

8免疫治療

EMs被認為與自身免疫性疾病相似。主要表現為免疫細胞數量和功能異常，自身抗體的產生，細胞因子含量及活性的改變等。免疫機制在子宮內膜異位癥的各個環(huán)節(jié)起了關鍵作用。通過該項研究表明[16]，ICAM1在EMs發(fā)病之中起著重要作用。因此阻斷ICAM1途徑可能抑制EMs的發(fā)生。現有的實驗證實了免疫調節(jié)劑如抗腫瘤壞死因子α類藥物、干擾素α2b、白細胞介素12治療EMs的有效性，但臨床研究仍十分少見。

9腹腔鏡手術聯合藥物治療

手術治療術后高復發(fā)率一直困擾著醫(yī)患人員。近年來術后輔以藥物鞏固治療已廣泛應用于臨床，可以預防或延緩復發(fā)。有研究表明[17]在腹腔鏡手術的基礎上，使用孕三烯酮的妊娠率為54.0%(47/87),使用GnRH-a的妊娠率為60.8%(87/143)，表明GnRH-a可提高腹腔鏡術后妊娠率。王毅[18]選取不同的治療方案對112例EMs患者進行治療，結果發(fā)現：B組患者治療總有效率(89.29%)明顯高于A組(73.21%)(P<0.05)，隨訪1年，A組患者復發(fā)率(14.29%)明顯高于B組(3.57%)(P<0.05)，B組患者受孕率(55.36%)明顯高于A組(35.71%)(P<0.05)，兩組患者均未見明顯不良反應發(fā)生，可見，米非司酮輔助手術治療EMs臨床療效確切，不良反應少，安全可靠，復發(fā)率低且受孕率高，能明顯改善患者的預后和生活質量，值得進一步推廣。

近年來，隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，臨床醫(yī)生的不斷研究，治療EMs的藥物應用于臨床實踐中越來越多，但由于各類藥物在治療疾病的同時還存在不同程度副反應，所以不同程度的限制了其使用。如何緩解患者癥狀，減輕藥物的不良反應以及提高妊娠率是未來的研究方向。

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收稿日期2014-06-09

中圖分類號：R711.71

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)02-0162-03