葉筱穎　石慶之

1　江西省上饒市人民醫(yī)院　333000；　2　南昌大學二附院

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤(PGIL)的診斷進展

葉筱穎1石慶之2

1江西省上饒市人民醫(yī)院333000；2南昌大學二附院

摘要原發(fā)性胃腸道淋巴瘤(Primary gastrointestinal lymphoma，PGIL)是最常見的胃腸淋巴瘤，大多為B細胞起源，只有很少的一部分(4% ～ 6%)是T 細胞起源。常見病因包括器官移植后免疫抑制、炎癥性腸道疾病、HIV感染、慢性腹瀉病、幽門螺桿菌感染等。PGIL是按照1961 年由Dawson教授提出的標準:(1)肝脾正常；(2)胸片沒有出現(xiàn)縱隔淋巴結腫大的現(xiàn)象；(3)患者在首次就診時，全身表淺淋巴結沒有出現(xiàn)腫大的情況，且白細胞分類及總數(shù)正常;(4)對患者剖腹探查時，只發(fā)現(xiàn)少數(shù)腸系膜淋巴結(病變腸管鄰近)受累或者以腸管病變?yōu)橹?。既往對于PGIL的認識不多以及臨床表現(xiàn)無特異性，輔助檢查等技術限制的原因，早期診斷PGIL難度較大，很容易被漏診或者誤診。

關鍵詞原發(fā)性胃腸道淋巴瘤基因異常染色體內鏡檢查

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤是最常見的胃腸道淋巴瘤。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，誤診率極高，現(xiàn)筆者作一綜述，系統(tǒng)分析其診斷方法，旨在降低誤診率。

1基因的研究

由于對原發(fā)性胃腸道淋巴瘤(PGIL)進行免疫組化+形態(tài)學的診斷，可以將該類疾病的診斷率提高到70%~95%，而其余5%~30%很難診斷。而國外研究發(fā)現(xiàn)，對于這些難以診斷的病例采用分子檢測卻能夠有較好地診斷意義。1987年開始基因診斷在淋巴瘤中開始逐漸起著重要的作用， 2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)在病理組織學的基礎上，結合基因分析、免疫組化診斷淋巴瘤的方案就將這一發(fā)展趨勢淋漓盡致地體現(xiàn)了出來。原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的種類繁多,同時它們的惡性程度也具有較大的差異。目前在淋巴瘤惡性程度判斷時，免疫表型為常用的考量因素，但是對于PGIL而言，卻有例外，即使PGIL的免疫表型相同，但是也可能出現(xiàn)完全截然不同的預后。淋巴瘤在制定化療方案時主要依據腫瘤惡性程度，這也導致PGIL治療時往往存在很大的盲目性，目前國內外許多醫(yī)療機構沒有統(tǒng)一的治療PGIL的方案和流程。 2012年美國衛(wèi)生署研究表明，90%以上 NHL患者都存在著基因異常的問題，基因異常在結性B-NHL的分子分型、預后評價、發(fā)展、發(fā)生等方面都會有重要意義。而絕大多數(shù)的PGIL都屬于B-NHL。PGIL基因異常主要包括染色體畸變、基因缺失和基因突變等，對于一系列的生命基本活動，如細胞的信號傳導、凋亡、分化、增殖等都會造成影響。

有研究報道表明，IGH克隆性基因重排沒有在良性淋巴結反應性增生和結性T-NHL中出現(xiàn)過。而在良性淋巴結反應性增生和結性T-NHL之間，TCR基因重排檢出率存在著較大的差異性，具有統(tǒng)計學差異，這充分表明，在確定T-NHL的克隆性時，TCR基因引物具有較為重要的價值。

有學者對病理HE切片、免疫組化均不能做出明確診斷的疑難病例淋巴結病理切片行基因重排檢測，發(fā)現(xiàn)其中10例有IGH的特異性重排條帶，經隨訪或會診7例確認為B-NHL。提示基因重排檢測對于此類交界性腫瘤及淋巴瘤的早期發(fā)現(xiàn)可能具有重要價值。

大多數(shù)國內外學者認為，腫瘤是一種與基因畸變高度相關的疾病。一個正常細胞逐步獲得惡性表型需要多個遺傳改變的積累，是由多種基因變異并長期累積所致的結果。腫瘤的發(fā)生至少涉及癌基因、抑癌基因和錯配修復基因的異常。p53是一種重要的抑癌基因。p53基因位于17號染色體1區(qū)3.1帶(17 p13.1)，由11個外顯子和10個內含子組成，全長20KB，其核心作用是介導DNA損傷后的細胞修復，維持遺傳穩(wěn)定性。其編碼的p53蛋白能與特異的DNA序列結合，通過激活p21來滅活CDK2/cycling E的活性，延緩細胞從G1期進入S期，有助于受損DNA的修復。p53蛋白還能激活BAX基因，誘導受損細胞凋亡。p53基因是細胞生長的重要負調節(jié)因子，可抑制細胞增殖，抑制腫瘤生長。p53突變后失去了其促使有DNA損傷的細胞凋亡的作用，因此，p53基因突變或缺失可導致惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。由于正常的野生型p53半衰期很短，僅有20min，用常規(guī)免疫組織化學法檢測不到，突變后的p53半衰期延長，也只有3~7h，用常規(guī)免疫組織化學法能檢測到的p53蛋白是突變型的p53，并且結果不穩(wěn)定。p53突變在腫瘤中較常見，在大多數(shù)腫瘤中都可檢測到突變的p53過度表達。對p53的突變或缺失在淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用，目前各家報道情況不一。有研究發(fā)現(xiàn)結性NHL中p53突變陽性的病例與病理分類、臨床分期、結外侵犯部位、LDH增高等指標無相關性，但也有學者的研究結論與之相反。有研究表明黏膜相關淋巴瘤(MALT型淋巴瘤)中p53表達率不高，但其表達指數(shù)與惡性程度有正相關關系，說明在MALT型淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展過程中p53雖不是起關鍵作用的一個致病因素，但是p53異常頻率的增高與MALT型淋巴瘤向惡性程度轉變有關。NHL的發(fā)生和發(fā)展過程中涉及染色體易位、基因擴增和基因缺失等多步遺傳學改變，在不同階段這些改變可引起癌基因的激活和抑癌基因的失活。關于PGIL中p53基因的突變與惡性程度、預后關系的報道較少。探討p53基因在PGIL中的生物學行為極為重要。

2PGIL輔助檢查研究

2.1內窺鏡檢查黏膜病變可通過內窺鏡來進行直接觀察，以此來對腫塊的性質、形態(tài)進行了解。由于在內窺鏡下，PGIL病灶多中心性，沒有較為突出的特異性表現(xiàn)，鏡下表現(xiàn)與結核、克隆氏病、腫瘤、潰瘍難以鑒別。而且PGIL大多都是起源于胃腸壁淋巴組織，沿黏膜下層浸潤生長，直到晚期才侵犯黏膜，因此，內鏡表現(xiàn)與臨床癥狀很容易出現(xiàn)不符的現(xiàn)象，故PGIL行內窺鏡診斷率較低。在內鏡下，若出現(xiàn)下列一些情況，應考慮可能患有PGIL:(1)呈顆粒樣改變狀態(tài)的彌漫分布，或者結節(jié)形成鵝卵石外觀；(2)病變常累及多個部位，病變范圍廣泛，常表現(xiàn)為巨大腔內腫物或者巨大的潰瘍;(3)病變呈現(xiàn)出多灶性損害及多發(fā)性潰瘍。若患者在臨床上反復出現(xiàn)胃竇淺表潰瘍或者胃體下部潰瘍，胃淺表潰瘍采用抑酸或者抗酸劑來進行治療，不僅未愈合，反而增多或擴大，邊緣稍隆起及病變界限不清，病灶表現(xiàn)有白苔、結節(jié)、出血、潰瘍、多發(fā)糜爛等表現(xiàn)時，應考慮可能患有PGIL。

與胃癌不同，PGIL的病變可由超過幽門而進入十二指腸，同時沿淋巴組織擴展。同時，PGIL基本不會出現(xiàn)纖維組織增生的現(xiàn)象，這也是與進展期胃癌的主要不同點。從目前來看，唯一確診胃腸道惡性淋巴瘤的方法就是內窺鏡下活檢，但是在臨床上是很難有效取得活檢取材。為了使得內窺鏡活檢陽性率進一步提高，有學者提出應該重復多次活檢或者連續(xù)“1點3鉗”活檢隆起糜爛處和潰瘍邊緣處等部位。而浸潤的炎細胞形態(tài)與腫瘤性淋巴細胞的形態(tài)較為相似，稍不注意，就很容易出現(xiàn)漏診或者病理誤診的情況，可用免疫組化技術來將低分化腺癌、慢性炎癥與PGIL進行鑒別，以此來提高病理診斷率。美國Strecke等學者經過大量的臨床研究表明，胃腸道惡性淋巴瘤行胃黏膜活檢，診斷準確率為69%，而行分子生物學法和免疫組化法，其準確率能夠提高至95%，但是令人遺憾的是，目前還是不能正確診斷這余下的5%，可能需要輔助結合分子遺傳學方法來進行檢查。

2.2鋇餐造影檢查胃腸道蠕動情況及病變的范圍、形態(tài)可通過鋇餐造影來顯示。下列X線表現(xiàn)提示病變可能為惡性淋巴瘤:胃內廣泛或多發(fā)腫塊，伴有潰瘍；胃黏膜皺壁與慢性胃炎類似，有廣泛的增粗扭曲；與浸潤型胃癌的皮革胃相似，但是胃腔有一定的擴張能力，并不縮小；胃部似覃傘型胃癌，呈現(xiàn)出充盈缺損病變；病變存在著收縮和蠕動，病變廣泛。凡病變發(fā)生狹窄梗阻、超出幽門、范圍廣泛(>10cm)，應考慮患者可能患有PGIL。

2.3CT掃描CT掃描可以有效地將腫瘤內部有無鈣化、壞死、出血的現(xiàn)象，其與周圍結構的關系，腫瘤的形態(tài)、大小進行顯示，是對鋇餐造影檢查的有效補充。PGIL的CT表現(xiàn)很容易與胃腸間皮瘤、浸潤型胃癌相互混淆。

2.4超聲內鏡(EUS)檢查EUS是一種全新影像設備，有機地結合了超聲和內鏡各自優(yōu)點。超聲內鏡檢查通過實時超聲掃描來獲得管道周圍臨近臟器的超聲圖像和組織學特征；同時它還利用高頻探頭來對腔內病變進行直接觀察，從而使得超聲和內鏡的診斷水平進一步提高。國內外醫(yī)學界通過大量的臨床實踐得出一致結論：PGIL依靠EUS檢查來進行診斷具有較高的應用價值，不僅能夠將胃壁壁外部分異常征象和胃壁的層次結構進行清晰地顯示，而且還能夠對PGIL的組織類型、浸潤范圍進行準確地評估，對于胃惡性淋巴瘤術前診斷較佳?？傊?，超聲內鏡檢查是目前胃惡性淋巴瘤診斷的最佳手段，可以較好地對病理活檢與胃鏡檢查的不足進行彌補，診斷效果也遠超腹部CT檢查，值得在臨床上大量推廣應用。建議應該結合醫(yī)院的具體情況和患者的實際病情來對多種輔助檢查手段進行靈活選用，以此來大幅度提高臨床上的確診率。

綜上所述，要提高對PGIL的診斷率，首先必須提高對PGIL的認識，在疾病的早期行CT、B超內鏡等輔助檢查，對其病變組織進行病理活檢，同時結合免疫組化、基因的檢測，可以大大提高對PGIL的檢出率。從目前來看，在結性淋巴瘤的預后、發(fā)展、發(fā)生等方面，基因的異常能夠起到關鍵性的作用。但對于基因的異常在PGIL的診斷、鑒別、預后、發(fā)展、發(fā)生等方面到底能夠起到多大的作用，目前國內外醫(yī)學界都沒有較為系統(tǒng)的報道，但可以肯定的是基因診斷已經成為PGIL的重要診斷手段。

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(編輯羽飛)

收稿日期2014-06-18

中圖分類號：R733

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)02-0167-03