解廣瑩 ,劉　含,張　寧(綜述),李艷波(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150001)

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核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3炎癥復(fù)合體在疾病中的作用

解廣瑩△,劉含△,張寧△(綜述),李艷波※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150001)

摘要：核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3 (NLRP3)炎癥復(fù)合體屬于一種常見(jiàn)的模式識(shí)別受體，在調(diào)節(jié)先天免疫和保護(hù)性免疫中均發(fā)揮重要作用。近年來(lái)，大量文獻(xiàn)報(bào)道，NLRP3炎性復(fù)合體及其激活的下游信號(hào)級(jí)聯(lián),例如白細(xì)胞介素(IL)1β、IL-18等，可以有效地阻止病毒和微生物的入侵，并幫助修復(fù)損傷細(xì)胞和組織。然而，近來(lái)也有文獻(xiàn)報(bào)道IL-1β等活動(dòng)的異常調(diào)節(jié)可以參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。炎癥復(fù)合體通過(guò)激活一系列下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與多種炎癥疾病的發(fā)展。因此，NLRP3 炎癥復(fù)合體在機(jī)體疾病的發(fā)生中的起關(guān)鍵作用。

關(guān)鍵詞：炎癥復(fù)合體；固有免疫；白細(xì)胞介素1；核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3

近年來(lái)，有越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥體作為一種新近發(fā)現(xiàn)的蛋白復(fù)合物，其活化可促進(jìn)炎性因子的釋放，從而在先天固有免疫系統(tǒng)中發(fā)揮極其重要的作用[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，炎癥復(fù)合體也參與疾病的發(fā)生和發(fā)展[2]。其中，NLRP3炎癥復(fù)合體的研究較為多見(jiàn)，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3 (nucleotide-binding domain leucine-rich-containing family pyrin domain-containing-3,NLRP3)炎癥復(fù)合體通過(guò)激活一系列下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與多種炎癥疾病的發(fā)展，如自發(fā)炎癥綜合征、2型糖尿病、心肌梗死等?，F(xiàn)對(duì)NLRP3的雙重作用進(jìn)行總結(jié)歸納，并期望對(duì)多種炎癥相關(guān)疾病的治療提供理論依據(jù)。

1NLRP3炎癥復(fù)合體參與的炎癥過(guò)程

炎癥復(fù)合體是內(nèi)源性及外源性危險(xiǎn)信號(hào)的感受器，當(dāng)存在病原體及組織損傷相關(guān)的炎性信號(hào)時(shí)被刺激激活，在炎癥反應(yīng)中起信號(hào)平臺(tái)作用。最常見(jiàn)的炎癥復(fù)合體家族為NOD樣受體(NOD-like receptor，NLR)家族。NLR家族包括NLRP1,NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP12等。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均更側(cè)重關(guān)于NLR家族的研究，其中又以NLRP3家族所涉及的領(lǐng)域更廣[3]。NLRP3炎癥復(fù)合體是由NLRP3、凋亡相關(guān)點(diǎn)樣蛋白apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD(ASC)和效應(yīng)蛋白胱天蛋白酶1(caspase 1)銜接組成的多蛋白復(fù)合體[4]。最初起始于NLRP3的激活，并導(dǎo)致ASC的寡聚化和招募，NLRP3蛋白分子的N端存在熱蛋白結(jié)構(gòu)域(pyrin domain，PYD)，可以募集其下游的ASC結(jié)合到PYD上,隨后通過(guò)CARD-CARD結(jié)構(gòu)域相互作用促進(jìn)下游caspase-1前體的招募和激活，從而完成NLRP3復(fù)合體的銜接。復(fù)合體形成后，進(jìn)一步激活下游的caspase-1，caspase-1隨后自動(dòng)裂解成活化形式，在細(xì)胞質(zhì)中激活的caspase-1進(jìn)一步裂解前白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1β及IL-18為成熟的IL-1β 和IL-18，參與多種炎癥過(guò)程。另外，激活的caspase-1還可誘導(dǎo)IL-1α和高遷移率族蛋白1的釋放，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡[5-6]。

2NLRP3炎癥復(fù)合體防御病原體感染

炎癥復(fù)合體是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的一部分，它可以防御病原體的侵入，并且是多種細(xì)胞應(yīng)激壓力(創(chuàng)傷、代謝紊亂等) 的感受器。炎癥復(fù)合體可以被多種內(nèi)源性損傷相關(guān)的分子模式(danger-associated molecular patterns,DAMPs)和外源性相關(guān)的病原體分子模式激活。其中，與NLRP3復(fù)合體形成相關(guān)的DAMPs又可分為宿主來(lái)源和外源性DAMPs兩種，宿主來(lái)源的DAMPs包括透明質(zhì)酸、膽固醇晶體、細(xì)胞外的ATP、β-淀粉樣蛋白, DNA以及和痛風(fēng)相關(guān)的尿酸鹽結(jié)晶等,外源性DAMPs包括石棉、二氧化硅、納米粒子、明礬等。外源性相關(guān)的病原體分子模式包括病原體相關(guān)的RNA、DNA以及肽聚糖等。值得說(shuō)明的是，NLRP3炎癥復(fù)合體的激活還需要細(xì)胞內(nèi)鉀離子的外流，這是NLRP3炎癥復(fù)合體不同于NLRC4等其他信號(hào)平臺(tái)所特有的[7]。應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧類(reactive oxygen species，ROS)也可以直接氧化或者間接通過(guò)中間介質(zhì)激活NLRP3炎癥復(fù)合體[8]。雖然大多數(shù)NLRP3復(fù)合體的激活劑能誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，ROS清除物能抑制NLRP3炎癥復(fù)合體的功能,但進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),一些ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞過(guò)程并不會(huì)導(dǎo)致炎癥體的激活, 并且敲除了ROS產(chǎn)生的基因后，也并未顯示出NLRP3炎癥復(fù)合體功能的缺少[9]。還有相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，線粒體來(lái)源的ROS才是調(diào)控NLRP3復(fù)合體的關(guān)鍵因素[10]。也有一些觀點(diǎn)認(rèn)為，溶酶體的破裂所釋放的組織蛋白酶,可以激活NLRP3，同時(shí)這被認(rèn)為是一種無(wú)效的溶酶體吞噬作用。然而，雖然有相關(guān)的化學(xué)抑制劑實(shí)驗(yàn)證實(shí)組織蛋白酶B參與NLRP3炎癥復(fù)合體的激活，但是組織蛋白酶B相關(guān)基因敲除的小鼠，在接受其他NLRP3刺激物的刺激后，仍然顯示出了NLRP3炎性復(fù)合物的活化[11]。因此，溶酶體蛋白如何釋放和激活NLRP3的活化機(jī)制尚不明確。

相反的，許多宿主或者病原體的作用機(jī)制涉及到抑制炎癥復(fù)合體的激活，例如，一些病毒可以直接與NLRP3復(fù)合體中的caspase-1結(jié)合，某些細(xì)菌亦可以通過(guò)旁路途徑干擾caspase-1的功能[12]。此外，機(jī)體內(nèi)還存在IL-1受體拮抗劑，可以競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合IL-1的受體。Pyrin基因的突變會(huì)導(dǎo)致家族性地中海熱，在Pyrin基因敲除的小鼠中，IL-1β活化增強(qiáng)。然而，Pyrin抑制炎癥復(fù)合體的準(zhǔn)確機(jī)制目前尚不清楚，文獻(xiàn)報(bào)道可能是與caspase-1競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合ASC有關(guān)[13]。此外，自噬、Ⅰ型干擾素的治療也被證實(shí)可以減弱炎癥復(fù)合體的功能[14-15]。

3NLRP3炎癥復(fù)合體與自發(fā)炎癥反應(yīng)綜合征

與自身免疫性疾病不同，自發(fā)炎癥綜合缺乏高滴度的自身抗體和抗原特異性T細(xì)胞[16]。NLRP3復(fù)合體與自發(fā)炎癥綜合征的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，當(dāng)患有自發(fā)炎癥綜合征的患者經(jīng)過(guò)抗IL-1β治療后病情可得到一定的緩解[17]。家族性地中海熱、化膿性關(guān)節(jié)炎和壞疽性膿皮病痤瘡綜合征均是由于Pyrin 和PSTPIP1編碼基因的突變[18]。Pyrin作用于NLRP3炎癥復(fù)合物,引起家族性地中海熱的Pyrin突變，使NLRP3在正常生理狀態(tài)下不能被抑制，從而導(dǎo)致NLRP3 炎癥復(fù)合體的不適當(dāng)活化[19]。此外，PSTPIP1與Pyrin存在相關(guān)性,導(dǎo)致壞疽性膿皮病痤瘡綜合征的突變PSTPIP與Pyrin基因密切相關(guān)[20]。因此，不管是家族性地中海熱還是壞疽性膿皮病痤瘡綜合征的發(fā)病均存在炎癥依賴的病理生理學(xué)機(jī)制[18]，在應(yīng)用IL-1拮抗劑后，顯示出顯著的療效[21-22]。

4NLRP3炎癥復(fù)合體與2型糖尿病相關(guān)性

2型糖尿病是復(fù)雜的遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其典型特點(diǎn)是胰島細(xì)胞功能障礙及胰島素抵抗。近年來(lái)，由于2型糖尿病的發(fā)病與炎癥的相關(guān)性得到越來(lái)越多的證實(shí)，自身免疫性受體對(duì)于炎癥的研究起到至關(guān)重要的作用，其中，NLR家族與代謝紊亂性疾病的相關(guān)性尤為突出[23]。促炎性因子IL-1β通過(guò)依賴NLRP3炎癥復(fù)合物激活下游的信號(hào)通路，從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的死亡和功能障礙[24]。Larsen等[25]通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)患者接受IL-1β拮抗劑治療后，患者血糖情況得到改善。

2型糖尿病另一發(fā)病基礎(chǔ)是胰島素作用的靶器官存在胰島素抵抗，包括肝臟、肌肉、脂肪組織對(duì)胰島素作用的敏感性降低。在胰島素抵抗的環(huán)境下，胰島素不能有效地抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，并失去對(duì)外周組織攝取及利用葡萄糖的調(diào)控能力。已有越來(lái)越多的證據(jù)表明，NLRP3炎癥復(fù)合體參與2型糖尿病的發(fā)病，NLRP3炎癥復(fù)合體通過(guò)影響外周組織對(duì)胰島素的敏感性，參與胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展[26]。胰島素抵抗是糖尿病前期進(jìn)展為2型糖尿病具有代表意義的因素。最初發(fā)現(xiàn)，肥胖引發(fā)的危險(xiǎn)信號(hào)作用于可以參與炎癥反應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜上的NLRP3相關(guān)的模式識(shí)別受體，通過(guò)激活I(lǐng)L-1β 介導(dǎo)的前炎癥反應(yīng)，抑制胰島素信號(hào)誘導(dǎo)胰島素抵抗，進(jìn)而抑制胰島素依賴的葡萄糖的吸收[26]。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，炎性因子是通過(guò)積聚到核因子κB、IKB激酶β以及絲裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)8/c-Jun氨基末端激酶1的抑制劑上，通過(guò)胰島素受體1,2的絲氨酸磷酸化作用，直接抑制胰島素的活動(dòng)[27]。另外, 敲除Nlrp3、Asc或者caspase-1基因的小鼠可以抵抗高脂飼養(yǎng)誘導(dǎo)的肥胖并且可以阻止胰島素抵抗的發(fā)生。在敲除了Nlrp3、Asc基因小鼠體內(nèi)，其脂肪組織表現(xiàn)出IL-1β含量的顯著減少，同時(shí)葡萄糖以及胰島素的代謝平衡較對(duì)照組有所改善[26]。與糖尿病相關(guān)的分子比如脂肪酸、神經(jīng)酰胺、游離膽固醇、胰島淀粉樣多肽均可引起NLRP3復(fù)合體的活化[28-29]。其中，較為特殊的是，游離脂肪酸通過(guò)超載產(chǎn)生脂毒性，誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。值得一提的是，飽和脂肪酸被認(rèn)為是激活NLRP3的觸發(fā)物，而不飽和脂肪酸被證實(shí)可以抑制NLRP3炎癥復(fù)合體的活化[30]。

5NLRP3炎癥復(fù)合體在心肌梗死中的作用

NLRP3炎癥復(fù)合體識(shí)別非微生物危險(xiǎn)信號(hào)，并且導(dǎo)致各種疾病環(huán)境下的無(wú)菌性炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌性炎癥反應(yīng)也參與心肌梗死的發(fā)生[31]。更重要的是, IL-1β作為一個(gè)較早和較顯著的心肌梗死炎癥反應(yīng)信號(hào)中介，也暗示了NLRP3 炎癥復(fù)合體在心肌梗死發(fā)生過(guò)程中的病理生理作用。炎癥是介導(dǎo)心肌梗死后心肌損傷和修復(fù)的重要過(guò)程[32],干擾炎癥反應(yīng)的過(guò)程可以改善心肌梗死的預(yù)后[33]。在急性心肌梗死的動(dòng)物模型中，IL-1β中和抗體及IL-1受體拮抗劑的應(yīng)用顯示出顯著的收益[34]。另外，炎癥反應(yīng)在心肌缺血/再灌注比在陳舊性心肌梗死中更明顯。ASC蛋白分子同樣也被證實(shí)在人心肌梗死的心肌組織中存在明顯的表達(dá)[35]。而炎癥反應(yīng)不僅在心肌衰竭的粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中有所體現(xiàn)，而且在心肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞中也有存在。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，心肌缺血/再灌注引起的心肌損失在炎性細(xì)胞浸潤(rùn)之前就已經(jīng)發(fā)生，也進(jìn)一步證明心肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞的重要作用[36]。此外，Kawaguchi等[37]的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)認(rèn)為心肌細(xì)胞并不是炎癥反應(yīng)激活的根源，而心肌成纖維細(xì)胞才是炎癥反應(yīng)激活的根源。這也與以往的“心肌纖維細(xì)胞僅僅與心肌纖維化和重構(gòu)密切相關(guān)”的觀點(diǎn)有所不同[38-39]。心肌細(xì)胞形成了NLRP3炎癥復(fù)合體的裝配，它的激活最終導(dǎo)致caspase-1依賴的心肌細(xì)胞死亡(被稱為凋亡)，而不是IL-1β 的釋放。心肌梗死時(shí)由于組織損傷，會(huì)促進(jìn)細(xì)胞外ATP的釋放，而心肌成纖維細(xì)胞則在ATP的刺激下分泌IL-1β。Sandanger等[40]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 由于缺血/再灌注所造成的心肌功能障礙和損傷，相比野生或ASC基因剔除小鼠的心臟，NLRP3基因剔除小鼠的心臟會(huì)顯示出明顯的改善。這也說(shuō)明在心肌缺血/再灌注引起的心肌損害中，炎癥復(fù)合體中包含的成員NLRP3和ASC的作用是不相同的。這其中所涉及的復(fù)雜通路，仍有待進(jìn)一步研究。

6結(jié)語(yǔ)

雖然NLRP3炎癥復(fù)合體作為固有免疫的一部分，在抵御病原體的侵入過(guò)程中起重要作用，但由于其調(diào)節(jié)異常所致的疾病越來(lái)越多引起關(guān)注。炎癥體形成后導(dǎo)致下游caspase-1的激活, 并進(jìn)一步促進(jìn)IL-1β的活化，這些炎性因子被認(rèn)為能有效抵抗病毒、細(xì)菌以及真菌的感染侵襲。但另一方面, 過(guò)量IL-1β的激活參與疾病的發(fā)生，NLRP3炎癥復(fù)合體在自發(fā)炎癥綜合征、糖尿病、心肌梗死等疾病的發(fā)病過(guò)程中均起作用。這也為抗炎癥藥物在臨床上多種疾病的廣泛應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

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The Effect of the Nucleotide-binding Domain Leucine-rich repeat containing Family Pyrin Domain-containing-3 Inflammasome in DiseasesXIEGuang-ying，LIUHan，ZHANGNing，LIYan-bo. (DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:The nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing family pyrin domain-containing-3(NLRP3) inflammasomes belong to the pattern recognition receptors family，which plays an important role in mediating both innate immunity and protective immunity.The NLRP3 inflammasomes and downstream signaling cascades,such as interleukin(IL)1β，IL-18, can both protect organism from virus and pathogen infection and help repair injured cells and tissues. However,recent reports have shown that the abnormal regulation of IL1β is implicated in a variety of seemingly divergent disease.The inflammasome is involved in several kinds of inflammatory disease through activating a series of downstream signal transduction pathways.Therefore,NLRP3 inflammasome plays a crucial role in the onset of diseases.

Key words：Inflammasome; Innate immunity; Interleukin-1; Nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing family pyrin domain-containing-3

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-03-06編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金 (81370929)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.004

中圖分類號(hào)：R392.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3274-03