賀　雯(綜述)，任明姬(審校)

(　1.巴彥淖爾市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000；

2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)組織胚胎學(xué)教研室，呼和浩特 010059)

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Hcy和D-二聚體及NSE與急性缺血性卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

賀雯1△(綜述)，任明姬2※(審校)

(1.巴彥淖爾市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000；

2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)組織胚胎學(xué)教研室，呼和浩特 010059)

摘要：缺血性卒中發(fā)病率高，危害極大，早期干預(yù)意義重大。動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中最常見病因，而高血壓、糖尿病、高血脂是動(dòng)脈粥樣硬化傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，也是可干預(yù)因素。同型半胱氨酸(Hcy)、D-二聚體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)與缺血性卒中預(yù)后可能相關(guān)，Hcy與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素關(guān)系有爭議，D-二聚體、NSE和傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相關(guān)。

關(guān)鍵詞：缺血性卒中;同型半胱氨酸; D-二聚體;神經(jīng)元特異性烯醇化酶

腦卒中嚴(yán)重危害人類健康，近年來已經(jīng)成為我國居民重要死因，缺血性卒中占腦卒中絕大部分[1]。目前，從事腦卒中研究的學(xué)者們積極研發(fā)用于急性缺血性卒中早期腦損傷程度的血清學(xué)指標(biāo)[2]，對早期病情判斷、預(yù)后評估意義重大。急性缺血性卒中首要病因和病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)在動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性卒中發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色[3-5]；D-二聚體是無創(chuàng)性體內(nèi)血栓形成指標(biāo)，穩(wěn)定性好、敏感性高、特異性強(qiáng)[6]，可作為缺血性卒中病程判斷、療效觀察的有效指標(biāo)[7];神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是神經(jīng)元標(biāo)志酶[2]。缺血性卒中致缺血缺氧腦損傷，損傷神經(jīng)元釋放NSE，通過檢測外周NSE可反映病情嚴(yán)重程度,與預(yù)后密切相關(guān)[8]?，F(xiàn)就Hcy、D-二聚體、NSE與急性缺血性卒中關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1Hcy的代謝、影響因素及與缺血性卒中的關(guān)系

Hcy是一種含硫氨基酸之一，是甲硫氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物。目前認(rèn)為，Hcy在5~15 μmol/L為正常水平，Hcy>15 μmol/L 為高Hcy血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，遺傳或獲得性因素均可使Hcy水平持續(xù)高于正常，其中>15 μmol/L為 HHcy，<15~30 μmol/L為輕度HHcy，31~100 μmol/L為中度 HHcy，>100 μmol/L為重度HHcy[1,9]。

1.1Hcy代謝特點(diǎn)Hcy來源于甲硫氨酸，由飲食中攝取的甲硫氨酸去甲基生成，有4種存在方式：①大部分(約80%)Hcy在血中通過二硫鍵與清蛋白結(jié)合;②約10%以Hcy-Hcy二硫化物形式存在；③約10%以Hcy-半胱氨酸混合二硫化物形式存在；④約1%以游離形式存在[1,9]。Hcy在體內(nèi)代謝有4種途徑：①Hcy 在甲硫氨酸合成酶、亞甲基四氫葉酸還原酶的作用下，以維生素B12為輔酶因子，由N5-甲基四氫葉酸提供甲基，經(jīng)甲基化生成甲硫氨酸；②由甜菜堿提供甲基，在甜菜堿-高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶參與下，再次甲基化生成甲硫氨酸及二甲基甘氨酸；③Hcy在維生素B6依賴的胱硫醚β-合酶催化下，與絲氨酸形成胱硫醚，后者再生成半胱氨酸和α丁酮酸；④Hcy直接釋放到細(xì)胞外液；以上代謝通路中任一環(huán)節(jié)異常，均可導(dǎo)致Hcy轉(zhuǎn)化受阻，形成HHcy[9]。

1.2影響代謝的因素

1.2.1遺傳因素參與Hcy代謝的關(guān)鍵酶，如亞甲基四氫葉酸還原酶、胱硫醚β-合酶的基因突變，導(dǎo)致亞甲基四氫葉酸還原酶、胱硫醚β-合酶活性減低，產(chǎn)生HHcy。

1.2.2營養(yǎng)因素Hcy代謝所需輔酶葉酸、維生素B6、維生素B12等的缺乏，會影響Hcy代謝酶的活性及Hcy轉(zhuǎn)化障礙，產(chǎn)生HHcy。Remacha等[10]研究結(jié)果顯示，在HHcy和血栓栓塞病例中，B族維生素缺乏的現(xiàn)象廣泛存在，這些患者體內(nèi)維生素的吸收障礙可能是導(dǎo)致HHcy的原因。

1.2.3其他因素不良生活習(xí)慣，長期大量飲酒會減少消化道對代謝所需葉酸、維生素B12的吸收，使Hcy代謝關(guān)鍵酶的活性減低，導(dǎo)致Hcy水平升高。另外，吸煙、飲食中甲硫氨酸含量過高及藥物(免疫抑制劑氨甲蝶呤、環(huán)孢素，抗癲癇藥卡馬西平等)均對Hcy代謝有一定影響。但也有不同觀點(diǎn)，梁長流等[11]的研究中對男性進(jìn)行回歸分析后并未發(fā)現(xiàn)吸煙和飲酒與Hcy水平具有相關(guān)性,他們分析可能是因?yàn)闃颖玖可傥茨馨l(fā)現(xiàn)此規(guī)律。汪亞坤[1]研究表明，Hcy水平與吸煙、飲酒無關(guān)；腎功能損害、甲狀腺功能減退、慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性貧血、乳腺癌、胰腺癌等疾病均可伴血漿Hcy水平升高。

1.2.4年齡和性別的影響程絲等[9]查閱國內(nèi)外資料認(rèn)為，Hcy與年齡增長呈正相關(guān)，這是由于體內(nèi)維生素B6和維生素B12停留時(shí)間隨年齡增長而縮短，也與老年人Hcy代謝的某些關(guān)鍵酶活性下降有關(guān)；而何紅等[12]發(fā)現(xiàn)，中青年腦梗死中血Hcy水平顯著升高，40~49歲低年齡段中Hcy水平高于50~59歲高年齡段水平；何素穩(wěn)等[13]研究發(fā)現(xiàn)，HHcy可發(fā)生于各年齡階段，并有年輕化趨勢；也有觀點(diǎn)認(rèn)為，Hcy水平與年齡無關(guān)[1]。多數(shù)認(rèn)為男性的Hcy測定值和陽性率均高于女性[1,9]；而國外有研究報(bào)道，男性和女性之間的Hcy水平無差別[14]。

1.3Hcy與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的相關(guān)性汪亞坤[1]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平與高血壓、糖尿病、心臟病史、病前短暫性腦缺血發(fā)作史、血脂及纖維蛋白原水平無關(guān)。但張樹琛等[15]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者血漿Hcy水平隨著血壓等級升高而增加。梁長流等[11]的研究同樣觀察到高血壓分級與HHcy有關(guān)。陳春暖等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、高血脂與Hcy水平呈正相關(guān)。

1.4Hcy與缺血性卒中的關(guān)系自從1969年麥克卡利第一次提出Hcy導(dǎo)致血管疾病的假設(shè)后，已有研究顯示，HHcy是導(dǎo)致急性缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可能機(jī)制包括：①通過自身氧化作用，產(chǎn)生過氧化氫及羥自由基等活性氧誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損；②可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增生和膠原合成，刺激活化炎性因子，促進(jìn)粥樣硬化斑塊形成;③導(dǎo)致脂代謝異常，促進(jìn)脂蛋白沉積于動(dòng)脈壁，泡沫細(xì)胞增加，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成；④促進(jìn)血小板黏附和聚集，對體內(nèi)凝血和纖溶過程產(chǎn)生影響，促進(jìn)血栓形成[17-23]。李建新等[24]研究認(rèn)為，HHcy對急性缺血性卒中短期預(yù)后有直接影響，HHcy組的康復(fù)程度比非HHcy組差。同樣，有研究認(rèn)為，HHcy 是腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是缺血性卒中不良預(yù)后的預(yù)測因子之一[25-26]。在一項(xiàng)針對HHcy與缺血性卒中后的薈萃分析中，對6項(xiàng)研究進(jìn)行分析評價(jià)，結(jié)果表明，缺血性卒中后的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分和日常生活活動(dòng)能力量表評分在HHcy與非HHcy組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；因而認(rèn)為，HHcy對評估缺血性卒中預(yù)后的卒中量表評分和日常生活活動(dòng)能力量表評分具有顯著影響，是影響缺血性卒中短期預(yù)后的重要因素，需要采取積極措施加以干預(yù)，以改善預(yù)后[27]。一項(xiàng)研究顯示，載脂蛋白E缺陷喂食的高甲硫氨酸飲食的大鼠，血漿S-腺苷Hcy是比Hcy更好的動(dòng)脈粥樣硬化的分子標(biāo)志物；認(rèn)為HHcy與動(dòng)脈粥樣硬化的潛在機(jī)制在很大程度上仍未知,并表明攝入甲硫氨酸豐富飲食所致的動(dòng)脈粥樣硬化涉及復(fù)雜的致病機(jī)制，血Hcy可能是動(dòng)脈粥樣硬化病變的一個(gè)間接指示器[28]。Mietus-Snyder等[29]的研究提示，Hcy升高和心血管疾病的潛在關(guān)系與已有的心血管疾病的個(gè)體橫斷面分析觀察到的相比較弱。還有兩個(gè)研究顯示，受試者已經(jīng)被診斷為血管病并且在基線時(shí)沒有HHcy[30-31]，這一事實(shí)可能有助于解釋否定的結(jié)果。在一項(xiàng)血清高敏C反應(yīng)蛋白和Hcy水平評估急性缺血性卒中預(yù)后的研究中發(fā)現(xiàn)，死亡和幸存的患者平均Hcy水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；研究發(fā)現(xiàn)，患者組72.5%(29/40)Hcy>15 μmol/L，而對照組只有25%(10/40)增高，發(fā)病后2、5、10 d這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)平均Hcy 水平，急性缺血性卒中患者比健康對照組明顯增高，而男性和女性患者之間的Hcy水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為雖然缺血性卒中患者血Hcy高，但似乎和預(yù)后不相關(guān)[14]。Perini等[32]也報(bào)道增高的Hcy水平與缺血性卒中危險(xiǎn)程度之間缺乏相關(guān)性。在一項(xiàng)腦卒中類型、病程及病灶大小和部位對血清Hcy水平的影響的研究中顯示，血清Hcy水平并沒有隨著腦卒中類型、病程的遷延和病灶大小、部位變化而發(fā)生變化[33]。推測HHcy可能僅是動(dòng)脈粥樣硬化的伴隨征象。汪亞坤[1]認(rèn)為，Hcy增高對于腦梗死神經(jīng)功能缺損程度無明顯影響。

2D-二聚體的形成、影響因素及與缺血性卒中的關(guān)系

2.1D-二聚體的形成在凝血系統(tǒng)被激活后，在凝血酶的作用下，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，后者通過γ鍵形成交聯(lián)纖維蛋白，交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下，降解成可溶片段；由于γ鏈的交聯(lián)，便產(chǎn)生了包含γ鏈相連的2個(gè)D片段，即D-二聚體；在病理狀態(tài)下，凝血與纖溶失衡，凝血功能相對亢進(jìn)，使D-二聚體水平增加；D-二聚體的生成和增高提示體內(nèi)有血栓形成和纖溶系統(tǒng)的激活，是血液高凝狀態(tài)和激發(fā)纖溶亢進(jìn)的特異性指標(biāo)[34]。

2.2影響因素D-二聚體正常參考值不僅隨檢測方法不同而不同，也隨年齡增長而增高[35]。血脂水平亦可影響D-二聚體水平[36]。在D-二聚體與糖尿病的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中，伴心腦血管并發(fā)癥患者D-二聚體水平顯著高于健康對照組(P<0.01)[34]，因此通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測2型糖尿病患者血漿D-二聚體水平，對于預(yù)測并發(fā)癥的發(fā)生及指導(dǎo)臨床規(guī)范化治療有著積極的意義。鄭麗麗和許琳琳[37]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病組D-二聚體 水平顯著升高，且有血管病變組D-二聚體水平顯著高于無血管病變組(P<0.01)。所以動(dòng)態(tài)測定D-二聚體水平的變化，可以判斷糖尿病患者是否存在或者趨向發(fā)生血管病變，及時(shí)給予積極預(yù)防和治療措施，可使糖尿病微血管病變等并發(fā)癥減少，提高患者的生活質(zhì)量。在D-二聚體與高血壓關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，老年高血壓并腦梗死組血漿D-二聚體水平最高，老年高血壓組和高血壓并缺血性卒中組血漿D-二聚體水平均比健康對照組高，且老年高血壓組低于高血壓伴缺血性卒中組[38]，提示通過檢測血漿D-二聚體水平，可及時(shí)預(yù)測老年高血壓患者出現(xiàn)動(dòng)脈硬化性血栓的可能，對預(yù)防動(dòng)脈內(nèi)血栓形成有意義。

2.3與缺血性卒中的關(guān)系黃澤云[39]研究顯示，采取Hcy和D-二聚體聯(lián)合的方式診治缺血性腦血管病，判斷準(zhǔn)確，值得推廣。Hcy和D-二聚體水平的升高與缺血性腦血管病密切相關(guān)，臨床上通過檢測Hcy和D-二聚體水平，可以作為診治缺血性腦血管病的有效依據(jù)。曾白華等[36]認(rèn)為，缺血性卒中患者血漿D-二聚體水平顯著增高，且增高程度與腦梗死體積相關(guān),且溶栓治療后其水平下降,表明動(dòng)態(tài)觀察D-二聚體水平對缺血性卒中的療效觀察及預(yù)后評價(jià)有重要臨床意義，可作為溶栓藥物療效的監(jiān)測指標(biāo)。進(jìn)展性缺血性卒中給臨床治療帶來很大困惑，如何早期預(yù)測卒中進(jìn)展是臨床研究的熱點(diǎn)。盧雁英[35]研究認(rèn)為，進(jìn)展性缺血性腦血管病患者血漿D-二聚體水平呈現(xiàn)進(jìn)行性增高趨勢。通過對缺血性卒中患者D-二聚體水平的動(dòng)態(tài)檢測，有助于早期預(yù)測卒中的進(jìn)展，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師采取積極措施，阻止病情進(jìn)展，改善預(yù)后。

3NSE的形成及影響因素

3.1NSE的形成神經(jīng)原NSE是一種糖酵解酶，也稱γ烯醇化酶，是由兩個(gè)亞單位組成的二聚體；NSE根據(jù)α、β、γ 3個(gè)亞單位的不同，可分為αα、ββ、γγ、αβ和αγ 5種同工酶；γ亞基主要存在于神經(jīng)組織，γγ亞單位組成的同工酶為神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞特有，故命名為NSE[40]。在正常情況下，NSE在血液中含量甚微，正常人腦組織中含量最高，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受到損傷時(shí)，可以大量從細(xì)胞內(nèi)溢入血液循環(huán)，故其水平的升高提示神經(jīng)細(xì)胞受損。

3.2影響因素張美杰[41]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病可使缺血性卒中患者NSE水平顯著增高，增加了缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而高密度脂蛋白膽固醇升高可以抑制NSE水平的升高， 對缺血性卒中的發(fā)生起到保護(hù)作用。

3.3NSE與缺血性卒中的關(guān)系研究已證實(shí)，NSE是一種神經(jīng)組織特異性蛋白，與缺血性卒中的發(fā)生密切相關(guān)，且與缺血性卒中的損傷程度呈正相關(guān)，可以作為缺血性卒中的標(biāo)志物之一[41]。單敏[42]在急性前循環(huán)腦梗死患者梗死體積與血清NSE水平相關(guān)性的研究中表明，NSE作為神經(jīng)元損傷的定量生化標(biāo)志物，其水平高低不僅能反映腦卒中后腦組織及神經(jīng)功能損傷的嚴(yán)重程度，而且可作為急性缺血性卒中患者病情監(jiān)測和預(yù)后評估的一項(xiàng)重要指標(biāo)。章彩娣等[40]研究提示，血漿NSE水平與急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況呈負(fù)相關(guān)，與急性腦梗死體積呈正相關(guān)，故血漿NSE水平是評估急性缺血性卒中后腦損傷程度及預(yù)后的有效指標(biāo)之一。曲艷霞[43]報(bào)道，大面積腦梗死組患者血清中NSE和S100蛋白水平均比腔隙性腦梗死組高，有意識障礙患者較無意識障礙患者、死亡患者較存活患者血清中NSE和S100蛋白水平顯著增加。檢測血清中NSE和S100蛋白水平能準(zhǔn)確判斷缺血性卒中患者腦損害情況，對急性大面積腦梗死病情評估預(yù)后判斷有重要參考價(jià)值。

4小結(jié)

研究認(rèn)為HHcy是動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，部分研究認(rèn)為，HHcy可能是動(dòng)脈粥樣硬化間接指示器。HHcy是否會導(dǎo)致缺血性卒中不良預(yù)后及與高血壓、糖尿病、高血脂相關(guān)性均無統(tǒng)一認(rèn)識；D-二聚體、NSE與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相關(guān)，研究較少，D-二聚體對缺血性卒中早期預(yù)后判定有意義，NSE與卒中損傷程度呈正相關(guān)；這三項(xiàng)指標(biāo)可能成為早期病情評估指標(biāo)。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素可干預(yù)，這三項(xiàng)指標(biāo)與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的相關(guān)性研究仍有重要臨床意義。

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Research Progress in the Relationship between Homocysteine，D-dimer，Specific Enolase and Ischemic StrokeHEWen1,RENMing-ji2.(1.DepartmentofNeurology,BayannaoerHospital，InnerMongoliaMedicalUniversitySchoolofBasicMedicine，Bayannaoer015000,China； 2.DepartmentofHistologyandEmbryology,InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010059，China)

Abstract:The incidence of ischemic stroke is fairly high,which has great harm to human health and life,therefore early intervention for ischemic stroke is very important.Atherosclerosis is the most common cause of ischemic stroke,while high blood pressure,diabetes,high cholesterol are traditional risk factors of atherosclerosis,and can be intervened.Homocysteine(Hcy)，d-dimer(D-D)，specific enolase(NSE)may be related to the prognosis of ischemic stroke,The relationship between Hcy and traditional risk factors is controversial.D-D,NSE and traditional risk factors are also relevant.

Key words:Ischemic stroke; Homocysteine; D-dimer; Neuron specific enolase

收稿日期：2014-08-10修回日期：2014-11-23編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.010

中圖分類號:R743.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1562-04