嚴(yán)　靜(綜述)，劉學(xué)波，李紀(jì)明(審校)

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200120)

長(zhǎng)鏈非編碼RNA在心臟疾病中的研究進(jìn)展

嚴(yán)靜△(綜述)，劉學(xué)波，李紀(jì)明※(審校)

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200120)

人類基因組的測(cè)序表明，在人類基因中只有不到2%的RNA編碼蛋白質(zhì)，其余均為非編碼RNA[1]。非編碼RNA又根據(jù)核苷酸長(zhǎng)度分為短鏈/非編碼微RNA(microRNA,miRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)；核苷酸長(zhǎng)度<200 nt的為miRNA，核苷酸長(zhǎng)度>200 nt的為lncRNA[2]。在過(guò)去的幾年中，對(duì)非編碼RNA的研究主要集中在miRNA上，揭示了其在癌癥、代謝、神經(jīng)元、心血管疾病等方面的重要作用。研究表明，lncRNA參與了X染色體沉默、基因組印跡以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾、核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過(guò)程[3]。非編碼RNA的表達(dá)和功能與心血管疾病(如心肌梗死、心臟肥大及冠狀動(dòng)脈疾病)關(guān)系密切[4-6]。目前研究最多的是miRNA，miRNA表達(dá)的失調(diào)在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了顯著作用[7]。最近的研究揭示，lncRNA在心臟發(fā)育和疾病中具有潛在的作用?，F(xiàn)就lncRNA在心臟疾病中的研究進(jìn)展予以綜述。

1lncRNA的特性和功能

目前，lncRNA被定義為核苷酸長(zhǎng)度>200 nt并且無(wú)蛋白編碼功能的RNA[8]。lncRNA根據(jù)相對(duì)于相鄰基因方向及位置的不同可進(jìn)一步分為正義、反義、雙向、基因內(nèi)、基因間5類[9]。雖然目前大多數(shù)lncRNA的功能尚不清楚，但已經(jīng)明確其參與了許多生物代謝過(guò)程。首先，lncRNA能通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)基因表達(dá)，如DNA的表觀遺傳修飾、選擇性剪接、轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控和調(diào)控信使RNA的穩(wěn)定性和翻譯[10-12]。鑒于lncRNA 在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用，其在細(xì)胞增殖、凋亡等多種活動(dòng)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[13-14]。lncRNA現(xiàn)已被發(fā)現(xiàn)能調(diào)節(jié)蛋白編碼基因的表達(dá)，且能正面或負(fù)面控制靶基因的表達(dá)；一部分lncRNA通過(guò)表觀遺傳機(jī)制參與了基因組區(qū)域的順式失活；potassium voltage-gated channel,subfamily Q,member 1 overlapping transcript 1(Kcnq1ot1)是一個(gè)調(diào)節(jié)性的非編碼反義RNA，其能在順式印記基因簇中調(diào)節(jié)表觀基因沉默[15]。胚胎組織中的這種lncRNA與鄰近基因相互作用可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄后的基因沉默，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA能在心肌細(xì)胞的分化過(guò)程中通過(guò)順式作用調(diào)節(jié)鄰近基因的表達(dá)[16]。研究還發(fā)現(xiàn)，lncRNA不僅有順式調(diào)控作用，也有部分lncRNA能通過(guò)反式作用機(jī)制調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，比如AK143260，被稱為“勇敢的心”，它能專門(mén)促進(jìn)核心心血管基因網(wǎng)絡(luò)激活[17]。另外，lncRNA還可以作為支架匯集多種蛋白質(zhì)形成核糖核蛋白復(fù)合物。Tsai等[18]發(fā)現(xiàn)了一個(gè)稱為HOTAIR的lncRNA，它能作為多梳蛋白抑制復(fù)合物2和lysine-specific demethylase 1/repressor element-1 silencing transcription factor corepressor/repressor element-1 silencing transcription factor(LSD1/COREST/REST)復(fù)合物的支架。lncRNA除了在染色質(zhì)調(diào)控中起作用，還能作為轉(zhuǎn)錄基因和其他調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的分子“誘餌”。例如lncRNA-PANDA，能與轉(zhuǎn)錄基因nuclear transcription factor Y,alpha(NF-YA)相互作用來(lái)限制促凋亡基因的表達(dá)[19]。另外，lncRNA 也能通過(guò)作為miRNA的內(nèi)源性誘餌而發(fā)揮其生物學(xué)活性。有研究者指出，在小鼠和成人的成肌細(xì)胞中，一個(gè)肌肉特異性的lncRNA，稱為linc-MD1，能與2個(gè)特異性的miRNAs(miR-133和miR-135)相互作用，通過(guò)一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA而促進(jìn)肌肉分化[20]。這些研究表明，lncRNA能在一些分子調(diào)控機(jī)制中產(chǎn)生較大的影響。盡管近年來(lái)對(duì)lncRNA的研究有了很大的進(jìn)展，但lncRNA的功能還有待進(jìn)一步研究。

2lncRNA在心臟發(fā)育中的作用

近年來(lái)，新一代測(cè)序技術(shù)的使用使不同細(xì)胞類型在同發(fā)育階段的轉(zhuǎn)錄得以研究。研究發(fā)現(xiàn)，很多l(xiāng)ncRNA是胚胎發(fā)育中必不可少的調(diào)節(jié)子，從控制多能性到譜系專項(xiàng)分化中均發(fā)揮作用[21-23]。例如，X-chromosome inactivation(XCI)與早期胚胎發(fā)育、胚胎干細(xì)胞的多能性以及誘導(dǎo)干細(xì)胞之間緊密相關(guān)[24]。剔除lncRNA，導(dǎo)致的結(jié)果不是出現(xiàn)胚胎干細(xì)胞多能性的喪失，就是上調(diào)譜系定型，表明了lncRNA在調(diào)控胚胎干細(xì)胞中起關(guān)鍵性的作用[14]。麻省理工學(xué)院、哈佛醫(yī)學(xué)院等的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新型lncRNA，稱為“勇敢的心”，這是一種在小鼠中發(fā)現(xiàn)的與心臟有關(guān)的lncRNA；研究人員利用多胚胎干細(xì)胞差異研究方法發(fā)現(xiàn)，這種RNA對(duì)新生中胚層發(fā)育成為心臟至關(guān)重要，并且其也是核心心血管基因網(wǎng)絡(luò)激活以及中胚層后蛋白上游功能所必需的元件，而中胚層后蛋白是常見(jiàn)的多能心血管祖細(xì)胞的主要調(diào)控因子；此外，這項(xiàng)研究還表明，在心肌細(xì)胞分化過(guò)程中，“勇敢的心”能與SUZ12相互作用，后者是多梳抑制復(fù)合物2的組成部分，這表明“勇敢的心”參與了心臟決定的表觀遺傳調(diào)控；研究人員還證明了“勇敢的心”在維持新生小鼠心肌細(xì)胞發(fā)育方面的重要作用[17]。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA是胚胎發(fā)育中必不可少的調(diào)節(jié)子，研究人員將特異性的出現(xiàn)在心臟和腹側(cè)體壁祖細(xì)胞中的一種lncRNA 稱為Fendrr；小鼠下調(diào)Fendrr后，心臟和腹側(cè)體壁會(huì)發(fā)生畸形，而這對(duì)于胚胎來(lái)說(shuō)是致命的，且這種畸形出現(xiàn)的時(shí)間在祖細(xì)胞Fendrr下調(diào)的幾天后，而一般轉(zhuǎn)錄因子所導(dǎo)致的畸形會(huì)在相應(yīng)基因失活后迅速出現(xiàn)；研究人員指出，F(xiàn)endrr表達(dá)改變與相應(yīng)畸形出現(xiàn)之間存在時(shí)間上的延遲，這可能是lncRNA 的特殊調(diào)控機(jī)制造成的，這種lncRNA通過(guò)修飾組蛋白的蛋白復(fù)合體，對(duì)目的基因進(jìn)行表觀遺傳學(xué)調(diào)控[25]。Li等[26]發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的反義lncRNA，稱為tie-1AS lncRNA，它是含有免疫球蛋白和表皮生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu)域1基因的酪氨酸激酶(tie-1)轉(zhuǎn)錄調(diào)控所需要的；分析了tie-1和tie-1AS lncRNA 在正常胎盤(pán)組織和異常血管組織中的比率，發(fā)現(xiàn)它們的比率相反；tie-1AS lncRNA選擇性地與tie-1 mRNA結(jié)合，引起tie-1蛋白的下調(diào)，造成了內(nèi)皮細(xì)胞連接處獨(dú)有的缺陷；另外，tie-1AS lncRNA的過(guò)度表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞連接處的缺陷和管腔形成的缺陷。這些結(jié)果表明，lncRNA在血管發(fā)育中起到了潛在的功能調(diào)節(jié)的作用。

3lncRNA在心臟疾病中的作用

3.1lncRNA與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的關(guān)系全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物lncRNA (lncRNA-myocardial infarction associated transcript，lncRNA-MIAT)中6個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)與心肌梗死有關(guān)，一個(gè)SNP(A11741G)可造成1.3倍的MIAT體外轉(zhuǎn)錄；該研究指出，SNP引起的MIAT的表達(dá)水平的改變，能影響冠心病的發(fā)生[27]。染色體9p21的變異與冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這個(gè)基因組區(qū)域包括了一個(gè)lncRNA，是INK4基因座上的反義非編碼RNA，稱為antisense noncoding RNA in the INK4 locus(ANRIL)；ANRIL是一個(gè)轉(zhuǎn)錄自INK4b-ARF-INK4a基因簇的長(zhǎng)鏈反義非編碼基因，INK4b-ARF-INK4a編碼了3種腫瘤抑制蛋白，即p15INK4b、p14ARF和p16INK4a；ANRIL被發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化的組織和細(xì)胞中表達(dá)，例如冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、人單核源性巨噬細(xì)胞及頸動(dòng)脈和動(dòng)脈切除段中[28]。ANRIL轉(zhuǎn)錄表達(dá)的增加直接與冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[29]。盡管目前ANRIL與冠狀動(dòng)脈疾病之間病理生理的聯(lián)系尚不清楚，但是，ANRIL與染色體9p21.3上的INK4B-ARF-INK4A基因座的表觀遺傳沉默相關(guān)[30]。ANRIL與p15轉(zhuǎn)錄物及polycomb repressive complex(PRC)綁定，抑制了基因的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)，因此，ANRIL的過(guò)度表達(dá)與P15表達(dá)的改變有可能導(dǎo)致了冠狀動(dòng)脈疾??；另一個(gè)與血管疾病相關(guān)的非編碼RNA為天然反義轉(zhuǎn)錄物，被稱為sONE，其關(guān)鍵的功能是在常氧和缺氧條件對(duì)內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[31-32]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，sONE的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致了血管內(nèi)皮功能的障礙，這是動(dòng)脈粥樣硬化的前奏。因此，探討反義lncRNA sONE在內(nèi)皮一氧化氮合酶轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中的作用有可能為心血管疾病找到潛在的治療靶點(diǎn)。

3.2lncRNA與心力衰竭的關(guān)系Kcnq1是一個(gè)編碼鉀通道的基因，在心臟的轉(zhuǎn)錄中依賴lncRNA Kncq1ot1。Kncq1ot1是一個(gè)未拼接的約60 kb的lncRNA，它的轉(zhuǎn)錄開(kāi)始于Kcnq1基因內(nèi)含子10，并沿著宿主基因的相反方向轉(zhuǎn)錄；在小鼠中，一個(gè)被截短的Kcnq1ot1的表達(dá)可引起Kcnq1表達(dá)的增加，因?yàn)檎５拟浲ǖ赖幕钚允钦Ｐ呐K功能所需要的，所以研究指出，Kcnq1ot1介導(dǎo)的Kcnq1的任何改變均可造成心臟功能的異常[33]。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)，在有主動(dòng)脈縮窄的小鼠心臟模型中，15個(gè)lncRNA調(diào)控心力衰竭的過(guò)程，通過(guò)建立壓力超負(fù)荷，導(dǎo)致代償性肥大，然后引起心力衰竭[34]。

3.3lncRNA與擴(kuò)張性心肌病的關(guān)系類固醇受體RNA激活子是一種既能編碼類固醇受體RNA激活子蛋白，又具有非編碼轉(zhuǎn)錄功能的多功能基因[35]。目前作為lncRNA的類固醇受體RNA激活子有約20個(gè)非編碼轉(zhuǎn)錄本被發(fā)現(xiàn)在肝臟、心臟、骨骼肌中高表達(dá)；類固醇受體RNA激活子蛋白能與自身的RNA形成復(fù)合物而作為成肌細(xì)胞分化的效應(yīng)器，促進(jìn)肌肉肌原分化[36]。也有研究發(fā)現(xiàn)，剔除斑馬魚(yú)的類固醇受體RNA激活子基因，心室的心肌收縮出現(xiàn)明顯的紊亂，這表明類固醇受體RNA激活子與擴(kuò)張性心肌病之間可能存在相關(guān)性[37]。

4小結(jié)

lncRNA參與了許多疾病的病理生理過(guò)程、影響疾病的發(fā)生發(fā)展。最近，lncRNA在心血管方面的作用已經(jīng)越來(lái)越被關(guān)注。盡管人類對(duì)lncRNA的研究進(jìn)展迅速，但由于lncRNA的結(jié)構(gòu)和功能的多樣性，對(duì)于lncRNA在心血管病理生理學(xué)中的作用依舊了解甚少。lncRNA參與了細(xì)胞等的代謝功能，因此，進(jìn)一步研究lncRNA在心臟發(fā)育和心臟疾病中的作用，有助于探索心血管疾病治療的新靶點(diǎn)。鑒于lncRNA在心臟疾病領(lǐng)域的巨大潛力，未來(lái)研究lncRNA在心血管組織中的表達(dá)以及分子機(jī)制是很有必要的。

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摘要：大規(guī)模的哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄分析確定了一類相當(dāng)數(shù)量的不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子，稱為非編碼RNA。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)是一種核苷酸長(zhǎng)度>200 nt的功能性RNA分子，沒(méi)有蛋白質(zhì)編碼能力。lncRNA參與調(diào)控機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞凋亡、增殖、分化等，廣泛地參與機(jī)體的生理與病理過(guò)程，與多種疾病密切相關(guān)。目前l(fā)ncRNA的數(shù)量、功能和作用機(jī)制尚不清楚。最近的研究揭示，lncRNA 在心臟發(fā)育和心臟疾病中起著潛在作用。

關(guān)鍵詞：心臟疾?。恍呐K發(fā)育；長(zhǎng)鏈非編碼RNA

Long Non-coding RNA：Research Progress in Cardiac DiseaseYANJing，LIUXue-bo，LIJi-ming.(DepartmentofCardiovascularMedicine，EastHospital，TongjiUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200120，China)

Abstract：Large-scale analyses of mammalian transcriptomes have identified a significant number of different RNA molecules that are not translated into protein，called non-coding RNA.Long non-coding RNA (lncRNA) is a functional RNA molecule longer than 200 nt,with little or no protein-coding capacity.They are involved in development,apoptosis,proliferation and differentiation,widely participation in physiological and pathological processes of the body，and closely associated with many diseases.The numbers,functions and mechanisms of lncRNA remain unclear.A recent study reveals lncRNA plays a potential role in cardiac development and diseases.

Key words：Cardiac diseases; Cardiac development； Long non-coding RNA

收稿日期：2014-09-24修回日期：2015-01-12編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金(81100166)；浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目(PWRq2011-01)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.002

中圖分類號(hào)：R541

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)15-2691-04