杜亞利,郭馨云,俞　平(綜述),魏虎來(審校)

(1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院安寧分院血液科,蘭州 730070； 2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730050; 3.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,蘭州 730000)

造血相關(guān)因子在高原紅細(xì)胞增多癥中的作用

杜亞利1※,郭馨云2,俞平1(綜述),魏虎來3(審校)

(1.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院安寧分院血液科,蘭州 730070； 2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730050; 3.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,蘭州 730000)

高原紅細(xì)胞增多癥(high altitude polycythemia，HAPC)是由于高原低氧引起的人體紅細(xì)胞過度代償性增生的一種常見慢性高原病。與同海拔的健康人相比，HAPC患者單位容積循環(huán)血中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)超常增多、血黏度增高，從而對(duì)機(jī)體各組織器官造成損害，引起一系列頭昏、頭痛、氣促等臨床癥狀，甚至導(dǎo)致患者喪失生活和勞動(dòng)能力。根據(jù)2004年第六屆高原醫(yī)學(xué)國(guó)際會(huì)議確定的HPAC診斷指南，長(zhǎng)期居住于海拔>2500 m的人，男性血紅蛋白(hemoglobin，Hb)>210 g/L，女性>190 g/L者應(yīng)考慮為HAPC[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HAPC的發(fā)病率與海拔高度、種族及性別有很大關(guān)系，發(fā)病隨海拔的增加而增加，男性高于女性，移居人群高于世居人群。在海拔3000～4700 m的高原HAPC患病率為2.43%～37.5%[2]，素有“世界屋脊”之稱的我國(guó)青藏高原地區(qū)平均海拔超過4000 m，該地區(qū)5%～18%的居民罹患HAPC[3]。在我國(guó)和南美洲安第斯山地區(qū)的一些國(guó)家，HAPC是一種嚴(yán)重的公共健康問題，它威脅著數(shù)以百萬高原居民的身體健康。高原低壓缺氧是HAPC的主要原因，但對(duì)其發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，目前尚無有效的預(yù)防和治療方法[4]。而紅細(xì)胞的生成是多種細(xì)胞因子共同調(diào)控的結(jié)果，包括造血生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子及造血系統(tǒng)的微環(huán)境。一些造血相關(guān)因子如缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia induced factor，HIF)1、促紅細(xì)胞生素(erythropoietin,EPO)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)3、IL-6及性激素對(duì)多種造血干祖細(xì)胞均有作用。HAPC患者紅細(xì)胞的過度增生可能是多種造血調(diào)節(jié)因子共同參與所致[2]?，F(xiàn)就相關(guān)造血調(diào)節(jié)因子在HAPC發(fā)病中的作用予以綜述。

1HIFs

高原性慢性缺氧可通過多種途徑誘發(fā)HAPC。慢性缺氧會(huì)對(duì)人類和動(dòng)物的生理活動(dòng)產(chǎn)生廣泛的影響，機(jī)體會(huì)做出精確的、適應(yīng)性應(yīng)對(duì)低氧的反應(yīng)，其中，HIFs扮演著關(guān)鍵性的角色。HIFs是介導(dǎo)低氧適應(yīng)性反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于哺乳動(dòng)物和人體內(nèi)[5]。其分子結(jié)構(gòu)屬異質(zhì)二聚體，由一個(gè)獨(dú)特的氧依賴亞基α和一個(gè)共用的基本亞基β組成。HIF-1α是調(diào)節(jié)及活性亞基，由氧濃度嚴(yán)格調(diào)控[6]，HIF-1β是結(jié)構(gòu)亞基，無論低氧還是常氧，它的mRNA和蛋白表達(dá)均保持在一個(gè)恒定水平。HIF-1α和HIF-2α有著高度的序列一致性，因此在結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性上有許多相似之處。研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α在主要以糖酵解為能量來源的長(zhǎng)期造血干細(xì)胞高度表達(dá)[7]，是重要的細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)因子，它通過大量的下游靶基因調(diào)控著造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell，HSC)從氧化應(yīng)激反應(yīng)到糖酵解、線粒體呼吸等代謝的各個(gè)方面，調(diào)控著對(duì)造血干細(xì)胞活化狀態(tài)、靜息狀態(tài)及信號(hào)蛋白相互作用起關(guān)鍵作用的多數(shù)基因的表達(dá)[8]，在紅細(xì)胞的生成過程中起重要作用。HIF-2α是維持骨髓造血功能微環(huán)境的關(guān)鍵因素，HIF-2α的缺乏將導(dǎo)致嚴(yán)重的貧血、血細(xì)胞生成低下和全血細(xì)胞減少[9]。在血細(xì)胞的生成過程中，HIF-2α是造血干細(xì)胞增殖和分化的必需因素，而不僅僅是一個(gè)骨髓細(xì)胞因子[10]。在常氧情況下HIF-1α 是以脯氨酰羥化物的形式存在，并經(jīng)脯氨酰羥化酶羥化降解而維持在穩(wěn)定水平，但在缺氧的狀態(tài)下，由于降低了脯氨?；牧u化作用，HIF-1α降解受阻，在胞內(nèi)積聚，并進(jìn)入胞核和HIF-1β聚合成二聚體，HIF復(fù)合體形成后即轉(zhuǎn)錄激活，激活的HIF復(fù)合體與低氧反應(yīng)元件上的HIF結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。低氧反應(yīng)元件是位于低氧反應(yīng)基因3′或5′端的一段DNA序列，是被調(diào)控基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子，其核心序列為5′-TACGTGCT-3′。低氧反應(yīng)元件與HIF-1α特異性結(jié)合，使HIF-1α及其蛋白水平和DNA表達(dá)活性均急劇上升，促進(jìn)低氧反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄[11]。這些基因包括：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、EPO、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1、3-磷酸甘油醛脫氫酶等，引起細(xì)胞對(duì)低氧的一系列反應(yīng)，如紅細(xì)胞生成增多、糖酵解活性增強(qiáng)、組織新生的毛細(xì)血管增多、血管擴(kuò)張、細(xì)胞增殖等，以維持機(jī)體的氧穩(wěn)態(tài)，降低缺氧對(duì)組織的損傷，這些變化對(duì)HAPC具有重要的病理生理學(xué)意義。在南美安第斯山脈、北美落基山脈的一些礦區(qū)，由于鈷、鎳等重金屬污染抑制脯氨酰羥化酶減少HIF-1α、HIF-2α降解而誘發(fā)HAPC[12]。李曉娜等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，HAPC患者血清HIF-1α水平顯著增高，并與Hb水平及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著相關(guān)，進(jìn)一步表明HIF-1與HAPC的發(fā)病密切相關(guān)[14]。另外，Yu等[15]將HIF-1部分缺陷(HIF-1+/-)小鼠和無HIF-1缺陷(HIF-1+/+)小鼠暴露在10%的低氧環(huán)境下觀察1～6周后，HIF-1+/-小鼠紅細(xì)胞增多、右心室肥厚、肺動(dòng)脈高壓和肺血管肌化的發(fā)生明顯遲于HIF-1+/+小鼠，提示HIF-1不僅作用于EPO的形成，而且對(duì)其他組織如肺動(dòng)脈壓、心肌肥厚等也有作用。這可能對(duì)HIF與HAPC的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路。

2EPO

目前的研究顯示，HIF-EPO 途徑可能是HAPC的主要途徑[10]。EPO是HIF的直接作用靶點(diǎn)，在缺氧環(huán)境下，HIFs通過改變細(xì)胞特異性基因表達(dá)，刺激腎臟和肝臟大量產(chǎn)生EPO[16]。EPO既是一種激素，又是目前已知最重要的造血調(diào)節(jié)因子，它是一種相對(duì)分子質(zhì)量為3×107、含165個(gè)氨基酸的酸性唾液酸糖蛋白，對(duì)紅細(xì)胞具有正調(diào)節(jié)作用。紅系祖細(xì)胞是EPO的主要作用靶點(diǎn)，并對(duì)EPO分子非常敏感，體外研究發(fā)現(xiàn)，HAPC患者的紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO分子較正常人更敏感[2]。EPO通過與紅系祖細(xì)胞和幼紅細(xì)胞上的EPO 受體結(jié)合，調(diào)節(jié)紅系祖細(xì)胞的生存、增殖、分化及幼紅細(xì)胞的成熟，有助于循環(huán)紅細(xì)胞的生存，抑制紅細(xì)胞的凋亡[17]。在胚胎期EPO主要由肝臟合成，出生后及其他時(shí)期由腎小管上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞合成。組織供氧的不足是刺激EPO合成和釋放的最重要因素[18-20]。EPO的人體正常值為10 000～20 000 μm/L，當(dāng)缺氧時(shí)升高至1×107μm/L以上[21]。有人發(fā)現(xiàn)，在低氧狀況下2 h就會(huì)有EPO活性升高，4 h血中EPO水平增加50%[22]。有學(xué)者觀察了10例(4例女性，6例男性)志愿者到達(dá)6542 m高原3周間的反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)入高原環(huán)境的早期EPO即出現(xiàn)迅速的升高，1周內(nèi)各個(gè)體的EPO水平升高3～134倍不等，而到第2、3周時(shí)則開始下降，但仍顯著高于平原環(huán)境的水平，并且EPO水平與動(dòng)脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)呈顯著負(fù)相關(guān)；與此同時(shí)，網(wǎng)織紅細(xì)胞、Hb也在從平原到高原的第1、2周持續(xù)升高，然后在第2、3周逐漸下降[23]，提示缺氧環(huán)境下，EPO最初均升高，經(jīng)過1周左右時(shí)間的低氧習(xí)服(適應(yīng)性改變)后下降，但不會(huì)降到平原值?？梢?，低氧時(shí)血清EPO增加為機(jī)體對(duì)低氧的一種代償反應(yīng)，增加了Hb的攜氧能力，提高氧傳遞，改善組織缺氧；但如果紅細(xì)胞比值超過65%時(shí)，則顯著增加了血液黏度，使血流緩慢、氧的傳遞受阻加重了組織缺氧。因此認(rèn)為，在低氧環(huán)境下，EPO的分泌過度可能是HAPC發(fā)生的重要因素[24]。但也有學(xué)者觀察到HAPC患者血清中EPO濃度與世居或移居高原的非HAPC人群無明顯差異，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加并不與血清EPO水平相關(guān)，在低壓缺氧的環(huán)境下，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)可以在血清EPO水平下降期繼續(xù)增加[25]。León-Velarde等[26]在秘魯(海拔4300 m)研究了世居高原正常人和HAPC患者的EPO及 Hb、SaO2水平，并與平原人進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)高原正常人和HAPC患者的EPO、Hb、SaO2水平顯著高于平原組，且HAPC患者的Hb、SaO2水平高于高原正常人，但EPO水平在高原正常人和HAPC患者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而急進(jìn)高原的健康人EPO則明顯高于高原正常人及HAPC患者，提示EPO雖然是紅細(xì)胞生成速率的主要調(diào)節(jié)因素，可能在急性缺氧中起更重要的作用[27]。可見，體內(nèi)EPO水平的高低并不是HAPC的唯一發(fā)病因素，HAPC患者的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)過度增生可能是多種造血因子共同參與所致。

3IL-3和IL-6

Klansen[28]報(bào)道了健康人進(jìn)入海拔4350 m高原4 d期間血清IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白等細(xì)胞因子水平變化情況。在進(jìn)入高原的1、2、3 d，SaO2的平均值分別為78.6%、82.6%及83.4%，血清IL-6水平分別從平原時(shí)的1.36 ng/L上升到3.1 ng/L、4.71 ng/L、3.54 ng/L，在第4日達(dá)到9.96 ng/L，并與SaO2、血清EPO水平顯著相關(guān)，而其他因子IL-1、腫瘤壞死因子及C反應(yīng)蛋白水平無明顯變化，提示IL-6起一個(gè)共刺激EPO產(chǎn)生的作用，說明在高原低氧環(huán)境下IL-6似乎不像炎性介質(zhì)，而是在高原缺氧地區(qū)起促進(jìn)紅細(xì)胞增殖的作用。Li等[25]的研究發(fā)現(xiàn)高原缺氧可通過上調(diào)IL-3、IL-6而誘導(dǎo)非EPO依賴性紅細(xì)胞增生。IL-3、IL-6在HAPC發(fā)病過程中可能起一定作用[25]。IL-3是由活化的T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能和其他造血因子協(xié)同作用刺激多系造血干祖細(xì)胞增殖的特異性因子[29]。在其他細(xì)胞因子如IL-5、粒-巨細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、血栓素和EPO的協(xié)同下，刺激紅系、巨核系、粒系和單核系細(xì)胞克隆的形成。和EPO相互協(xié)作刺激紅系細(xì)胞的發(fā)育，刺激早期紅系祖細(xì)胞的增殖和分化。在接受化療的患者中觀察到IL-3有刺激嗜中性粒細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞和血小板形成的作用，還能調(diào)節(jié)輔助T淋巴細(xì)胞發(fā)育、提高炎性因子干擾素γ的水平，刺激血管平滑肌遷移和增殖[30]。IL-6主要由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，能調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、急性炎癥反應(yīng)及造血功能。劉舒等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在造血因子方面藏族和漢族的HAPC患者略有些不同：藏族HAPC患者有較高的IL-6水平，EPO和IL-3起協(xié)同作用；漢族HAPC患者EPO水平高，IL-3和IL-6起協(xié)同作用。提示HAPC的發(fā)病機(jī)制是多方面的，EPO、IL-3、IL-6等因子在HAPC發(fā)病中的作用有明顯的個(gè)體差異，值得進(jìn)一步探討。

4性激素

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HAPC發(fā)病率在種族、性別方面存在差異[32]。張朝霞等[33]的一項(xiàng)調(diào)查顯示，青海海西州地區(qū)男性HAPC患病率(6.14%)顯著高于女性(1.03%)(P<0.01)。Gonzales[34]發(fā)現(xiàn),HAPC患者和短期暴露于高原的健康男性血清睪丸酮水平和Hb均高于平原人，認(rèn)為血清睪丸酮水平增加既是高原習(xí)服所需，也與高原紅細(xì)胞過度增高有關(guān)，提示HAPC發(fā)病可能與睪酮水平有關(guān)。睪丸酮又稱睪酮，主要由男性睪丸分泌，是一種能調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的雄性激素。其在前列腺細(xì)胞內(nèi)經(jīng)5α-還原酶的作用，形成更具活力的5α-雙氫睪酮，促使腎臟EPO分泌增加和紅系祖細(xì)胞對(duì)EPO的反應(yīng)，促使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生粒-巨細(xì)胞集落刺激因子；在肝臟內(nèi)經(jīng)5β-還原酶作用生成5β-雙氫睪酮和本膽烷睪酮，后兩者對(duì)造血干細(xì)胞均具有直接刺激作用，促進(jìn)其增殖和分化。然而，又有研究顯示，低氧環(huán)境可致人體睪酮水平下降[35]。最近有研究在魚類中觀察到，雌、雄魚卵巢和睪丸功能隨低氧的發(fā)生受到損傷，在低氧環(huán)境下，雌、雄魚血中分別出現(xiàn)雌激素和睪酮水平下降[36]。牟信兵等[37]曾觀察HAPC患者血清睪酮及雌二醇水平變化，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢姡约に夭G酮在HAPC發(fā)病中的作用有待進(jìn)一步研究。

5結(jié)語

HAPC是高海拔地區(qū)的常見慢性疾病，嚴(yán)重影響患者的身心健康。其發(fā)病率存在明顯的族群和性別差異，并隨海拔增高而增高。缺氧是引起HAPC的根本原因，目前對(duì)該病發(fā)病機(jī)制還不十分清楚。而紅細(xì)胞的生成是多種細(xì)胞因子共同調(diào)控的結(jié)果，如HIF-1α在缺氧時(shí)表達(dá)增加，導(dǎo)致了HIF-1調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄激活，刺激腎臟和肝臟大量產(chǎn)生EPO，并與EPO等低氧反應(yīng)基因上的HER結(jié)合，引起紅細(xì)胞計(jì)數(shù)生成增多；IL-3和IL-6對(duì)多種造血干祖細(xì)胞均有作用，對(duì)紅系祖細(xì)胞作用主要是促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化；雄激素睪丸酮具有增強(qiáng)紅細(xì)胞的生成作用。它們與HAPC患者的紅細(xì)胞過度增生及HAPC的發(fā)生、發(fā)展存在著一定關(guān)系。更深入地研究HAPC的發(fā)病機(jī)制將為HAPC的防治開辟新途徑。

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摘要：高原紅細(xì)胞增多癥(HAPC)是高海拔地區(qū)或長(zhǎng)期居住高海拔地區(qū)人群的常見病，嚴(yán)重影響患者的健康。缺氧是引起HAPC的根本原因，但其病理機(jī)制還不清楚。在高原低氧環(huán)境下，低氧誘導(dǎo)因子1通過與促紅細(xì)胞生成素(EPO)的啟動(dòng)子結(jié)合，提高EPO-mRNA活性，致EPO的分泌增加。增加的EPO對(duì)缺氧性紅細(xì)胞增生具有重要作用。但在HAPC患者中EPO水平不總是和紅細(xì)胞增生的數(shù)量相一致。其他可能性因素包括遺傳適應(yīng)性、對(duì)EPO的反應(yīng)性、造血生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)錄因子及造血系統(tǒng)微環(huán)境的調(diào)控等。

關(guān)鍵詞：紅細(xì)胞增多癥；高原；缺氧；造血相關(guān)因子

The Effects of Hematopoiesis Related Factors in High Altitude PolycythemiaDUYa-li1，GUOXin-yun2，YUPing1，WEIHu-lai3. (1.DepartmentofHematology，AnningBranchofLanzhouGeneralHospitalofLanzhouMilitaryCommand，Lanzhou730070，China; 2.DepartmentofGynaecologyandObstetrics,LanzhouGeneralHospitalofLanzhouMilitaryCommand,Lanzhou730050,China; 3.BasicMedicineCollege,LanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Abstract:High altitude polycythemia(HAPC) is a common disease for people residing in or visiting high altitude.It has a badly effect on the health of patients.High altitude hypobaric hypoxia is the primary cause of HAPC,but the pathogenesis is not clear yet.Under exposure to high altitude,hypoxia inducible factor 1 increases erythropoietin(EPO) mRNA levels by binding the EPO promoter,resulting in increased EPO secretion.The prominent role of hypoxia-induced EPO increase in hypoxic erythrocytosis has been established.But erythropoietin level does not always correlate well with the amount of RBC production at high altitude,and other possible factors related to HAPC include genetic adaptartion,reactivity to EPO,regulation of hematopoietic factors,transcription factors and hematopoietic microenviroment etc.

Key words:Polycythemia； High altitude； Hypoxia； Hematopoiesis related factors

收稿日期：2014-03-30修回日期：2015-04-20編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：蘭州軍區(qū)醫(yī)藥衛(wèi)生科研計(jì)劃(CLZ14JB24)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.006

中圖分類號(hào)：R555.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)15-2703-04