馬春園(綜述),郝麗榮(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液凈化中心/腎內(nèi)二科，哈爾濱150001)

?

FGF23-Klotho軸在慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂中的作用

馬春園△(綜述),郝麗榮※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液凈化中心/腎內(nèi)二科，哈爾濱150001)

摘要：慢性腎臟病(CKD)骨礦物質(zhì)代謝紊亂(CKD-MBD)是CKD常見并發(fā)癥之一。其主要臨床表現(xiàn)為鈣磷代謝異常、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、骨骼成分與結(jié)構(gòu)改變和血管及軟組織鈣化。CKD-MBD 嚴重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。近年來研究表明，成纖維細胞生長因子23(FGF23)-Klotho系統(tǒng)在骨-腎-甲狀旁腺軸中起重要作用，參與骨-礦物質(zhì)代謝的調(diào)控。隨著研究的深入，F(xiàn)GF23-Klotho軸有望成為CKD-MBD診斷和治療的新靶點。

關(guān)鍵詞：成纖維細胞生長因子23；Klotho蛋白；慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂；血管鈣化

成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF23)是一種由骨細胞和成骨細胞合成的具有內(nèi)分泌功能的蛋白質(zhì)?，F(xiàn)已證實FGF23在骨-腎-甲狀旁腺軸中起重要作用，參與調(diào)控骨礦物質(zhì)代謝。FGF23在其輔助因子Klotho蛋白協(xié)助下抑制腎臟對磷酸鹽的重吸收，促進尿磷排泄；同時FGF23-Klotho軸還影響維生素D和甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)的合成與分泌；FGF23或Klotho活性改變與左心室肥厚、血管鈣化、心血管功能障礙密切相關(guān)。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)早期，在血磷和PTH水平尚未升高之前，F(xiàn)GF23就已經(jīng)隨著腎功能漸進性惡化而顯著升高。血漿中高水平的FGF23能更早預(yù)測CKD非透析患者病情進展和維持性血液透析患者病死率。FGF23-Klotho軸也為更好地理解CKD骨礦物質(zhì)代謝紊亂(CKD-mineral and bone disorder,CKD-MBD)的發(fā)病機制提供了全新的思路。隨著研究的深入，F(xiàn)GF23-Klotho軸有望成為CKD-MBD診斷和治療的新靶點?，F(xiàn)對FGF23-Klotho軸在CKD-MBD中的作用進行綜述。

1FGF23和Klotho的生物學(xué)特性

FGF23是由251個氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)(相對分子質(zhì)量為32 000)；基因定位于人類常染色體12p13；主要由骨細胞和成骨細胞合成和分泌，屬成纖維細胞生長因子家族中的一員。動物實驗研究證實，fgf23基因敲除小鼠壽命縮短,表現(xiàn)為生長遲緩、皮膚萎縮、骨密度下降和異位血管鈣化，這與鈣磷代謝紊亂密切相關(guān)[1]。相反，F(xiàn)GF23過表達小鼠因尿磷排泄增加和甲狀旁腺功能亢進，會表現(xiàn)為低磷血癥、佝僂病、骨軟化等[2]。

Klotho是由1014個氨基酸構(gòu)成的單次跨膜蛋白質(zhì)(相對分子質(zhì)量為130 000)，基因定位于人類常染色體13q12。Klotho主要表達在腎臟的遠曲小管、甲狀旁腺細胞和腦內(nèi)脈絡(luò)叢上皮細胞。于1997年首次被Kuro-o等[3]發(fā)現(xiàn)，目前已被證明具有廣泛和重要的生物學(xué)作用。因其細胞外結(jié)構(gòu)域特別長，而胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)特別短，所以不具備細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力；值得注意的是，Klotho蛋白可從細胞表面斷裂，以一種可溶性分泌蛋白(sKl)的形式存在。動物實驗證實，抑制klotho基因表達的小鼠壽命縮短，表現(xiàn)為生長遲緩、性腺功能減退、皮膚和肌肉萎縮，骨密度降低，異位鈣化和不孕[3]。相反，klotho基因過表達小鼠表現(xiàn)出平均壽命增加[4]。

fgf23與klotho基因敲除小鼠臨床表型相似，提示兩者之間存在必然聯(lián)系。FGF23通過與靶組織上的成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFRs)結(jié)合，進而激活下游信號通路，介導(dǎo)其生物學(xué)活性。FGF23與FGFRs結(jié)合時需要Klotho參與，與單純的FGFRs相比，Klotho-FGFRs復(fù)合物與FGF23具有更高的親和力。單次跨膜Klotho蛋白是體內(nèi)FGF23介導(dǎo)受體活化所必需的輔助因子[5]。

2FGF23-Klotho軸在骨-礦物質(zhì)代謝中的作用

2.1FGF23-Klotho軸與磷代謝磷是體內(nèi)主要的礦物質(zhì)之一，以氧化形式廣泛分布于體內(nèi)。磷酸鹽參與骨形成、細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、能量代謝、核酸合成和酸堿平衡。磷代謝主要是通過腸、骨、甲狀旁腺和腎的相互協(xié)調(diào)實現(xiàn)的。磷酸鹽的跨細胞轉(zhuǎn)運由鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(sodium-phosphate cotransporter proteins，NaPi)(NaPi-2a、NaPi-2b和NaPi-2c)介導(dǎo)完成，NaPi主要表達于上皮細胞的頂膜(如腸上皮細胞、腎近端小管上皮細胞)。腎臟濾出液中大約80%的磷酸鹽通過腎臟近端小管上皮細胞上的NaPi-2a和NaPi-2c介導(dǎo)重吸收。FGF23可直接或間接調(diào)控NaPi活性，進而影響磷酸鹽平衡。

抑制FGF23-Klotho系統(tǒng)會造成尿磷重吸收增加，導(dǎo)致高磷血癥。反之，當血磷水平升高時，F(xiàn)GF23由骨組織分泌入血，通過增加尿磷排泄和抑制維生素D的合成，實現(xiàn)對血磷的負向調(diào)控。具體機制：①FGF23能直接抑制近端小管刷狀緣上的NaPi-2a和NaPi-2c協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白的表達，減少磷的重吸收[6]；②通過影響甲狀旁腺合成與分泌，間接影響NaPi活性，導(dǎo)致尿磷重吸收減少，排泄增加；③FGF23通過抑制維生素D的合成和抑制腸上皮細胞刷狀緣上的維生素D依賴型NaPi-2b活性，減少腸道磷吸收。

FGF23水平受飲食中磷的攝入與血磷水平的影響。Burnett等[7]研究顯示，增加飲食中磷負荷可導(dǎo)致血液循環(huán)中FGF23水平增加，而血磷水平無明顯變化；相反，限制飲食中磷的攝入則會導(dǎo)致血磷和血FGF23水平均降低。但血磷對FGF23調(diào)控的確切機制尚不十分清楚。

CKD影響FGF23、Klotho代謝。FGF23隨著腎小球濾過率的降低而增加，在CKD的早期階段(CKD 2期、3期)，甚至在血磷、PTH、1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxy vitamin D3，1,25(OH)2D3]未出現(xiàn)異常改變之前，血清FGF23水平就已經(jīng)增加。其原因可能是：①為保持血清磷在正常范圍內(nèi)的一種代償機制；②腎臟分泌Klotho蛋白減少的一種補償機制；③與活性維生素D類似物治療有關(guān)；④CKD患者對FGF23的清除能力降低。但也有學(xué)者認為，CKD早期FGF23增加的主要原因是骨內(nèi)FGF23合成增加，而非腎清除率下降所致[8]。

CKD的終末階段，盡管血漿中存在高水平的FGF23，但是仍然出現(xiàn)高磷血癥，主要原因：①隨著殘存腎單位的進一步損失，尿磷排泄的通路受阻，增高的FGF23無法實現(xiàn)對血磷的有效調(diào)節(jié)，高磷血癥隨即發(fā)生；②腎臟Klotho表達減少，導(dǎo)致FGF23對磷調(diào)節(jié)抵抗；③長期磷酸鹽體內(nèi)潴持續(xù)刺激骨組織分泌FGF23。高磷血癥是CKD病死率的獨立危險因素，但血磷水平易受到多種因素的影響，如飲食、降磷藥物、骨代謝狀況等。而血漿FGF23水平相對穩(wěn)定，可能是比血磷更好的CKD死亡風險評估指標。也有研究推薦，將FGF23水平作為維持性血液透析患者病死率的相關(guān)指標[9]。

2.2FGF23-Klotho軸與維生素D代謝FGF23直接影響維生素D代謝。動物實驗發(fā)現(xiàn)，給嚙齒類動物靜脈注射重組FGF23后，血漿中1,25(OH)2D3水平會明顯降低。FGF23通過與FGFRs-Klotho結(jié)合下調(diào)編碼1α-羥化酶的Cyp27b1基因表達，抑制維生素D的合成；同時，上調(diào)編碼24-羥化酶的Cyp24a1基因表達，促進活性維生素D的分解[10]。

相反，1,25(OH)2D3可刺激骨組織中FGF23的表達。①體內(nèi)注入1,25(OH)2D3可增加低磷血癥小鼠血中FGF23水平和骨組織中FGF23 mRNA水平。②維生素D受體缺失的小鼠體內(nèi)FGF23水平非常低[11]。③體外研究也顯示，1,25(OH)2D3能上調(diào)成骨細胞和非成骨細胞FGF23啟動子[12],增加成骨細胞內(nèi)源性FGF23 mRNA水平[10]。

FGF23與1,25(OH)2D3之間形成經(jīng)典的負反饋環(huán)路：體內(nèi)維生素D可誘導(dǎo)FGF23的產(chǎn)生，相反FGF23在Klotho的輔助下可抑制維生素D的合成和促進維生素D的分解，調(diào)控維生素D的代謝平衡。

CKD患者體內(nèi)FGF23水平隨腎功能下降而遞增，而Klotho表達卻顯著降低。在CKD早期，通過增加FGF23維持正常的血磷水平，然而，這一過程是以減少1,25(OH)2D3為代價的，因為FGF23除了具有增加尿磷排泄的作用，同時還具有抑制1,25(OH)2D3合成的作用，所以CKD早期1,25(OH)2D3減少可能不單純是腎臟萎縮所致。低水平的1,25(OH)2D3不僅引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，而且減少Klotho的表達[13]。有學(xué)者通過應(yīng)用FGF23中和抗體防止CKD進展期鼠血漿骨化三醇下降取得成功[14]。

2.3FGF23-Klotho軸與PTH代謝現(xiàn)已證實，甲狀旁腺組織表達Klotho和FGFRs。FGF23與甲狀旁腺上的FGFRs-Klotho復(fù)合物結(jié)合，通過活化絲裂原活化蛋白激酶旁路發(fā)揮對甲狀旁腺合成的調(diào)控作用[15]。體外和體內(nèi)試驗均證明FGF23可減少PTH信使RNA合成和抑制PTH分泌，而且FGF23還可上調(diào)甲狀旁腺細胞1-α羥化酶表達,增加局部1,25(OH)2D3合成，發(fā)揮對PTH的抑制作用[16]。Canalejo等[17]研究顯示，F(xiàn)GF23通過作用于甲狀旁腺上的鈣敏感受體和維生素D受體減少甲狀旁腺細胞增殖。

FGF23能抑制PTH合成與分泌，相反PTH卻可促進FGF23合成。①原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者體內(nèi)FGF23處于高表達水平；②高磷飲食誘導(dǎo)腎衰竭大鼠血漿中FGF23水平顯著增加，切除這些大鼠的甲狀旁腺可防止或糾正血漿中增高的FGF23水平[18]。③甲狀旁腺切除可降低CKD患者的FGF23水平[19]。所以，CKD患者FGF23升高不僅是由于升高血磷，而且還包括升高PTH的刺激作用。

FGF23-Klotho與PTH分子間的相互作用是一個復(fù)雜的過程。在CKD透析患者血漿中FGF23水平明顯升高，增高的FGF23與血磷和PTH水平呈正相關(guān)；而且，外源性FGF23未能抑制尿毒癥實驗動物甲狀旁腺功能亢進的發(fā)展，這又與FGF23抑制PTH合成與分泌相矛盾。FGF23對PTH的影響可能受到全身和局部因素的干擾，研究顯示，CKD患者和CDK鼠增生的甲狀旁腺組織Klotho和FGFR1表達減少[14]，削弱了FGF23對PTH的抑制作用。甲狀旁腺內(nèi)在變化可能是引起FGF23抵抗或?qū)GF23無應(yīng)答的主要原因，CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的成因可能與FGF23-Klotho軸失衡密切相關(guān)。

FGF23與PTH之間同樣形成經(jīng)典的負反饋環(huán)路：體內(nèi)升高PTH可誘導(dǎo)FGF23表達增加，相反FGF23抑制PTH合成和分泌，但這一負反饋環(huán)路易受到體內(nèi)系統(tǒng)和局部復(fù)雜因素的干擾。

2.4FGF23-Klotho軸與骨代謝研究已經(jīng)證實，F(xiàn)GF23低表達或高表達都會嚴重影響骨代謝[1]。FGF23過表達小鼠表現(xiàn)為低磷血癥、1,25(OH)2D3水平減少和佝僂病、骨軟化；骨組織形態(tài)學(xué)改變?yōu)楣堑纳L面變寬、無序，骨礦物質(zhì)密度減低；相反，F(xiàn)GF23缺乏會導(dǎo)致嚴重的高磷血癥、維生素D增多癥和高鈣血癥，這類動物骨形態(tài)特點是紊亂的骨生長面缺少肥大軟骨細胞和增加的類骨質(zhì)中骨量減低。FGF23主要表達于成骨細胞和骨細胞，F(xiàn)GFRs也表達于成骨細胞，F(xiàn)GF23發(fā)揮其生物活性依賴于Klotho的存在，而礦化組織缺乏Klotho[3]。缺少Klotho的輔助，F(xiàn)GF23與FGFRs親和力低。FGF23可能不依賴Klotho直接通過激活FGF信號通路抑制骨形成。Wang等[20]證實，F(xiàn)GF23對離體胎鼠顱骨細胞增殖沒有影響，但顯著抑制骨細胞的分化和礦化；FGF23通過增強FGFRs磷酸化抑制骨基質(zhì)礦化，而且這一過程可被SU5402(FGFR1的酪氨酸激酶活性抑制劑)逆轉(zhuǎn)。但是FGF23通過直接活化FGF23信號通路影響成骨代謝的作用可能很微弱。所以，F(xiàn)GF23被認為主要是通過調(diào)控血磷、1,25(OH)2D3和PTH間接影響骨代謝和骨的形成與重建。

2.5FGF23-Klotho與血管鈣化與一般人群比較，CKD患者具有較高的心血管疾病的發(fā)病率和病死率，血管鈣化為CKD心血管事件高發(fā)的主要原因之一。CKD患者廣泛的血管中膜鈣化造成動脈的僵硬度增加，順應(yīng)性下降，增加了左心室負荷，導(dǎo)致左心室肥厚。隨著研究的深入，現(xiàn)已明確血管鈣化并非是簡單的鈣磷被動沉積于血管壁的過程，而是抑制因素與促進因素相互作用由細胞介導(dǎo)的受到高度調(diào)控的復(fù)雜病理過程。

CKD-MBD在血管鈣化的發(fā)生、發(fā)展過程中起決定性作用[21]。其中，高血磷被認為是CKD患者血管鈣化的關(guān)鍵因素。高磷血癥可通過多種機制促發(fā)和加速血管鈣化：①通過鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(Na/PiⅢ，Pit-1)介導(dǎo)血管平滑肌細胞向成骨軟骨細胞表型轉(zhuǎn)化；②誘導(dǎo)血管平滑肌細胞凋亡和礦化基質(zhì)形成；③抑制單核巨噬細胞向破骨細胞轉(zhuǎn)化。

FGF23作為血磷的主要調(diào)節(jié)劑，在CKD早期階段就已經(jīng)開始升高，F(xiàn)GF23直接抑制腎近端小管對磷的重吸收，促進磷的排泄；同時FGF23通過抑制1-α羥化酶活性，導(dǎo)致骨化三醇減少，進而減少腸道對磷、鈣的重吸收。目前，關(guān)于FGF23能否抑制或延緩血管鈣化一直存在爭議，人和動物的研究表明,減少FGF23或Klotho蛋白活性與血管鈣化密切相關(guān)。FGF23基因敲除小鼠存在廣泛的血管鈣化[22]。一項5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病的維持性血液透析患者血漿中Log FGF-23值與主動脈弓鈣化評分的變化呈負相關(guān)(β=-0.001，F(xiàn)=7.273,P=0.0115)[23]。但是橫斷層面的臨床研究發(fā)現(xiàn),增高的FGF23與透析患者主動脈、外周血管和冠狀動脈鈣化獨立相關(guān)[24]。高血漿FGF23水平可作為透析患者心血管病死率的獨立預(yù)測因子。

可以提出一種假設(shè)：在非CKD或CKD早期，升高的FGF23通過增加尿磷排泄，抑制維生素D和PTH代謝，維持骨礦物質(zhì)代謝平衡，進而發(fā)揮其對心血管的保護作用。但是隨著CKD病情的發(fā)展到終末腎臟病，腎小球濾過率的逐漸降低和腎臟分泌Klotho明顯減少，機體呈現(xiàn)對FGF23抵抗狀態(tài)，F(xiàn)GF23失去對骨礦物代謝的有效調(diào)節(jié)作用，致使血磷升高，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，維生素D缺乏。骨礦物質(zhì)代謝的整體失衡，最終促成血管鈣化的發(fā)生和發(fā)展。此時，升高的FGF23水平更多是作為CKD進展、CKD-MBD及血管鈣化嚴重程度的分子標志物，而非血管鈣化的抑制因子。所以，需要更多的前瞻性研究來明確FGF-23是血管鈣化的標志物還是抑制物。

CKD患者血管鈣化可能與Klotho缺乏狀態(tài)直接相關(guān)，在CKD早期，血液和尿液中Klotho就已經(jīng)減少，且隨腎病進展而加重。Hu等[25]研究顯示，Klotho過表達的CKD基因小鼠具有較高的Klotho水平，較好的殘存腎功能，加強了尿磷排泄，減少了異位鈣化。因此，Klotho可能是血管鈣化的抑制因子：一方面，Klotho通過加強FGF23活性促進腎臟磷的排泄，通過控制血磷延緩血管鈣化的發(fā)生、發(fā)展。另一方面，過表達Klotho可延緩腎病進展，阻礙由于腎功能惡化導(dǎo)致的礦物質(zhì)代謝紊亂和其他血管鈣化危險因素。CKD動物模型實驗證明，缺乏Klotho會導(dǎo)致血管平滑肌細胞NaPi和成骨細胞轉(zhuǎn)錄因子核心結(jié)合因子α1抗體/成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子表達增加，促進血管鈣化的進展，而且體外實驗也證明，Klotho能直接抑制磷誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞鈣化，阻礙血管平滑肌細胞向成骨細胞轉(zhuǎn)化[26]。

FGF23影響血管鈣化的機制并不十分清楚，血管平滑細胞表面表達FGFRs,但目前尚不清楚血管平滑肌細胞是否表達Klotho，雖然FGF23發(fā)揮其生物活性需要Klotho參與，但透析患者極度升高的FGF23水平可能直接誘導(dǎo)產(chǎn)生非Klotho依賴功能[27]。

3小結(jié)

甲狀旁腺、腸、骨和腎臟之間通過復(fù)雜的交叉對話和內(nèi)分泌反饋環(huán)路維持全身系統(tǒng)的礦物質(zhì)代謝、能量代謝和骨健康。在骨、腎、甲狀旁腺中形成3條主要的負反饋環(huán)路：PTH↑→FGF23↑→PTH↓；1,25(OH)2D3↑→FGF23↑→1,25(OH)2D3↓；PTH↑→1,25(OH)2D3↑→PTH↓。3條環(huán)路構(gòu)成一個完整的系統(tǒng)，相互協(xié)調(diào)，共同參與骨-礦物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。

FGF23的發(fā)現(xiàn)具有重要的臨床意義，不僅為遺傳性和獲得性磷代謝紊亂疾病的診斷和治療提供思路，而且也為CKD-MBD發(fā)病機制的深入研究提供一個全新的生物學(xué)框架。FGF23升高不僅可作為CKD骨礦物質(zhì)代謝紊亂的標志物，而且FGF2-Klotho軸參與CKD繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、異位鈣化、左心室肥厚的發(fā)生與發(fā)展。升高的FGF23成為CKD心血管事件及病死率獨立相關(guān)因素。因此，在不同的臨床狀態(tài)下，通過加強或抑制FGF23-Klotho軸活性，從而對CKD-MBD 發(fā)生、發(fā)展進行臨床干預(yù)，使FGF23-Klotho軸成為CKD-MBD治療的潛在靶點，有助于改善CKD患者的預(yù)后。

參考文獻

[1]Shimada T,Kakitani M,Yamazaki Y,etal.Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism[J].J Clin Invest, 2004,113(4):561-568.

[2]Marsell R,Krajisnik T,Goransson H,etal.Gene expression analysis of kidneys from transgenic mice expressing fibroblast growth factor-23[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(3):827-833.

[3]Kuro-o M,Matsumura Y,Aizawa H,etal.Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing[J].Nature, 1997,390(6655):45-51.

[4]Kuro-o M.Klotho[J].Pflugers Arch,2010,459(2):333-343.

[5]Urakawa I,Yamazaki Y,Shimada T,etal.Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23[J].Nature,2006,444(7120):770-774.

[6]Kuro-o M.Klotho as a regulator of fibroblast growth factor signaling and phosphate/calcium metabolism[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2006,15(4):437-441.

[7]Burnett SM,Gunawardene SC,Bringhurst FR,etal.Regulation of C-terminal and intact FGF-23 by dietary phosphate in men and women[J].J Bone Miner Res,2006,21(8):1187-1196.

[8]Isakova T,Wahl P,Vargas GS,etal.Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease[J].Kidney Int, 2011,79(12):1370-1378.

[9]Fliser D,Kollerits B,Neyer U,etal.Fibroblast growth factor 23(FGF23) predicts progression of chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study[J].J Am Soc Nephrol, 2007,18(9):2600-2608.

[10]Liu S,Tang W,Zhou J,etal.Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D[J].J Am Soc Nephrol,2006,17(5):1305-1315.

[11]Saito H,Maeda A,Ohtomo S,etal.Circulating FGF-23 is regulated by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and phosphorus in vivo[J].J Biol Chem,2005,280(4):2543-2549.

[12]Ito M,Sakai Y,Furumoto M,etal.Vitamin D and phosphate regulate fibroblast growth factor-23 in K-562 cells[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2005,288(6):E1101-1109.

[13]Hasegawa H,Nagano N,Urakawa I,etal.Direct evidence for a causative role of FGF23 in the abnormal renal phosphate handling and vitamin D metabolism in rats with early-stage chronic kidney disease[J].Kidney Int,2010,78(10):975-980.

[14]Galitzer H,Ben-Dov IZ,Silver J,etal.Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease[J].Kidney Int, 2010,77(3):211-218.

[15]Ben Dov IZ,Galitzer H,Lavi-Moshayoff V,etal.The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats[J].J Clin Invest,2007,117(12):4003-4008.

[16]Krajisnik T,Bjorklund P,Marsell R,etal.Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1alpha-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells[J].J Endocrinol,2007,195(1):125-131.

[17]Canalejo R,Canalejo A,Martínez-Moreno JM,etal.FGF23 fails to inhibit uremic parathyroid glands[J].J Am Soc Nephrol,2010,21(7):1125-1135.

[18]Lavi-Moshayoff V,Wasserman G,Meir T,etal.PTH increases FGF23 gene expression and mediates the high-FGF23 levels of experimental kidney failure:a bone parathyroid feedback loop[J].Am J Physiol Renal Physiol，2010,299(4):F882-889.

[19]Sato T,Tominaga Y,Ueki T,etal.Total parathyroidectomy reduces elevated circulating fibroblast growth factor 23 in advanced secondary hyperparathyroidism[J].Am J Kidney Dis,2004, 44(3):481-487.

[20]Wang H,Yoshiko Y,Yamamoto R,etal.Overexpression of fibroblast growth factor 23 suppresses osteoblast differentiation and matrix mineralization in vitro[J].J Bone Miner Res,2008,23(6):939-948.

[21]Cozzolino M,Mazzaferro S,Pugliese F,etal.Vascular calcification and uremia:what do we[J].Am J Nephrol,2008，28(2):339-346.

[22]Sitara D,Razzaque MS,St-Armaud R,etal.Geetic ablation of vitamin D activation pathway reverses biochemical and skeletal anormalies in Fgf-23 null animals[J].Am J Pathol,2006,169(6):2161-2170.

[23]Tamei N,Ogawa T,Ishida H,etal.Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch calcification in non-diabetic patients on chronic hemodialysis[J].J Atheroscler Thromb,2011,18(3):217-223.

[24]Srivaths PR,Goldstein SL,Silverstein DM,etal.Elevated FGF 23 and phosphorus are associated with coronary calcification in hemodialysis patients[J].Pediatr Nephrol,2011,26(6):945-951.

[25]Hu MC,Shi M,Zhang J,etal.Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(1):124-136.

[26]Gutierrez OM,Januzzi JL,Isakova T,etal.Fibroblast growth factor-23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease[J].Circulation,2009,119(19):2545-2552.

[27]Balci M,Kirkpantur A,Gulbay M,etal.Plasma fibroblast growth factor-23 levels are independently associated with carotid artery atherosclerosis in maintenance hemodialysis patients[J].Hemodial Int,2010,14(4):425-432.

The role of FGF23-Klotho Axis in the CKD-MBD

MAChun-yuan,HAOLi-rong.

(BloodPurificationCenter/DepartmentTwoofNephrology，theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Chronic kidney disease (CKD) mineral and bone metabolism disorder(CKD-MBD) is one of the common complication of CKD.The main clinical manifestations include:abnormality of calcium phosphorus metabolism,secondary hyperparathyroidism,skeletal composition and structure change,vascular and soft tissue calcification.CKD-MBD has a serious impact on the quality of life and prognosis of the patients.Recent studies show that:the FGF23-Klotho system plays an important role in the "bone and kidney/parathyroid" axis,and it is involved in the regulation of bone mineral metabolism.With the deepening of the research on FGF23,the FGF23-Klotho axis is expected to be a new target in the diagnosis and treatment of CKD-MBD.

Key words：Fibroblast growth factor-23; Klotho; Chronic kidney diseases-mineral and bone disorder; Vascular calcification

收稿日期：2014-05-19修回日期：2014-08-29編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.007

中圖分類號：R692.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)07-1169-04