乜　麗(綜述),趙漢軍(審校)

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科 心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100037)

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抗微生物肽LL-37與心血管疾病研究現(xiàn)狀

乜麗△(綜述),趙漢軍※(審校)

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科 心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100037)

摘要：抗微生物肽LL-37有多種生物學(xué)活性，在感染和免疫疾病方面的研究尤為活躍，以LL-37為基礎(chǔ)的新型抗生素研發(fā)也受到重視。近年研究提示，LL-37可能通過(guò)影響巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等功能而參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，LL-37有抑制支架再狹窄的效果。LL-37也可能通過(guò)影響血管新生、創(chuàng)傷修復(fù)等機(jī)制參與心肌重構(gòu)。同時(shí)，其作為心血管疾病新型生物標(biāo)志物的價(jià)值也有待深入評(píng)估。此外，LL-37及其衍生物對(duì)心血管疾病的藥用價(jià)值也有廣闊的研究前景。

關(guān)鍵詞：LL-37；動(dòng)脈粥樣硬化；內(nèi)皮功能；血管生成；生物標(biāo)志物

抗微生物肽因參與機(jī)體固有免疫而得到廣泛深入的研究。人類抗微生物肽主要分為3類：防御素、富組蛋白和組織蛋白酶抑制素[1]。LL-37是人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的唯一一種組織蛋白酶抑制素類抗微生物肽，是由其前體肽人陽(yáng)離子微生物蛋白18經(jīng)過(guò)絲氨酸蛋白酶3酶解產(chǎn)生的活性C端片段，因其有37個(gè)氨基酸殘基且N端前2個(gè)氨基酸殘基為亮氨酸(L)而得名LL-37[2]。以往研究提示，LL-37有多種生物學(xué)活性，如抗感染、免疫調(diào)節(jié)、促血管生成以及抑癌或促癌等作用[3]。近十年來(lái)對(duì)LL-37的研究也積累了一些心血管疾病方面的證據(jù)，涉及動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能、血管新生、心肌修復(fù)與再生以及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層等領(lǐng)域?，F(xiàn)對(duì)心血管領(lǐng)域LL-37研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1LL-37與動(dòng)脈粥樣硬化

2006年，Edfeldt等[4]通過(guò)實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中LL-37信使RNA水平高于正常動(dòng)脈組織；同時(shí)，蛋白印跡方法也證實(shí)其蛋白水平高于正常動(dòng)脈；免疫染色發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中LL-37蛋白主要位于巨噬細(xì)胞和一些內(nèi)皮細(xì)胞；LL-37還促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子1和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)。同年，Ciornei等[5]通過(guò)免疫染色也發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有LL-37表達(dá)(主要為巨噬細(xì)胞)。Wantha等[6]研究顯示，遷移中性粒細(xì)胞釋放的LL-37可被轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)皮表面并呈送給滾動(dòng)白細(xì)胞，而與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的LL-37激活經(jīng)典型單核細(xì)胞的甲酸基肽受體2(formyl peptide receptor-2，F(xiàn)PR-2)，引起單核細(xì)胞β1和β2整合素構(gòu)象改變，從而分別與其配體血管細(xì)胞黏附分子1和細(xì)胞間黏附分子1結(jié)合。目前已知經(jīng)典型單核細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[7]。因此，LL-37可能與動(dòng)脈粥樣硬化有密切關(guān)系。新近研究顯示，載脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)和組織蛋白酶L抑制因子相關(guān)抗微生物肽(cathelin-related antimicrobial peptide，CRAMP，即人LL-37)基因雙剔除(apoE-/-×CRAMP-/-)小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和斑塊中巨噬細(xì)胞數(shù)量均少于apoE-/-小鼠，而且CRAMP有促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向動(dòng)脈內(nèi)皮聚集的作用，提示LL-37可能通過(guò)促進(jìn)炎性細(xì)胞的聚集發(fā)揮致動(dòng)脈硬化作用[8]。Ciornei等[5]還發(fā)現(xiàn)，LL-37可誘導(dǎo)培養(yǎng)血管平滑肌細(xì)胞凋亡，而血管平滑肌細(xì)胞凋亡是易損斑塊形成的主要因素之一[9]。有學(xué)者通過(guò)急性ST段抬高型心肌梗死患者梗死相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂部位取血方法發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂局部血液LL-37水平高于外周血液水平[10]，進(jìn)一步提示LL-37可能與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂有關(guān)。以上研究提示，LL-37在動(dòng)脈粥樣硬化病理生理過(guò)程中可能起致病性作用。Soehnlein等[11]報(bào)道，LL-37可抑制動(dòng)脈損傷后和支架置入后內(nèi)膜增生；動(dòng)脈粥樣硬化小鼠頸動(dòng)脈導(dǎo)絲損傷模型顯示，移植CRAMP-/-骨髓的apoE-/-小鼠頸動(dòng)脈損傷后內(nèi)膜增生程度明顯低于移植野生型骨髓的apoE-/-小鼠；進(jìn)一步研究顯示，LL-37沉積到血管損傷部位后通過(guò)FPR-2途徑促進(jìn)循環(huán)外向生長(zhǎng)內(nèi)皮細(xì)胞向損傷部位聚集并抑制其凋亡，促進(jìn)其旁分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，從而加速再內(nèi)皮化；且apoE-/-小鼠模型頸動(dòng)脈置入LL-37涂層支架后內(nèi)膜增生成明顯低于裸支架組。這些結(jié)果提示，LL-37通過(guò)促進(jìn)血管再內(nèi)皮化抑制損傷血管或支架置入后的內(nèi)膜增生，具有血管保護(hù)作用。這與Doring等[8]報(bào)道的LL-37潛在的致動(dòng)脈粥樣硬化作用相悖。內(nèi)皮修復(fù)不僅有利于抑制再狹窄，對(duì)于破裂斑塊的修復(fù)與穩(wěn)定也很關(guān)鍵[12-13]。因此，LL-37在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中起促進(jìn)還是抑制作用，以LL-37為靶標(biāo)的治療是否獲益還有待深入研究。

2LL-37與內(nèi)皮功能

內(nèi)皮是體內(nèi)極其活躍的代謝與內(nèi)分泌器官，涉及血管舒縮、內(nèi)皮屏障、白細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)運(yùn)、炎癥反應(yīng)等多種功能，而內(nèi)皮功能障礙幾乎與已知的所有心血管疾病有關(guān)[14]，提示LL-37影響血管內(nèi)皮功能。體外實(shí)驗(yàn)顯示，LL-37可抑制內(nèi)皮素1引起的人大網(wǎng)膜靜脈收縮效應(yīng)，并且表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性和劑量依賴性，這種作用在人大網(wǎng)膜動(dòng)脈則沒有；LL-37對(duì)大網(wǎng)膜靜脈的舒張效應(yīng)是由內(nèi)皮細(xì)胞類甲酰肽受體1所介導(dǎo)，并涉及一氧化氮和內(nèi)皮依賴性超極化因子1的釋放[15]；此外，培養(yǎng)大鼠主動(dòng)脈環(huán)實(shí)驗(yàn)顯示，LL-37(100 mg/L)可能通過(guò)中和作用或毒性作用拮抗脂多糖對(duì)苯腎上腺素誘導(dǎo)的血管收縮的抑制作用，并可降低脂多糖和白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)和一氧化氮釋放[16]。這兩項(xiàng)研究都是體外實(shí)驗(yàn)，前者提示LL-37有血管舒張作用，而后者顯示LL-37有血管收縮作用，結(jié)果似乎相互矛盾。這可能與靜脈與動(dòng)脈結(jié)構(gòu)差異(如受體表達(dá)差異)等有關(guān)[14]，也可能提示LL-37水平過(guò)高會(huì)表現(xiàn)為毒性作用。另有體外實(shí)驗(yàn)顯示，LL-37可以提高培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞(包括牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞)以及培養(yǎng)小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮的硬度，其作用呈劑量依賴性(0.5~5 μmol/L，并且可被P2X7受體拮抗劑和鈣離子螯合劑拮抗；同時(shí)，LL-37可降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[17]。該研究提示，LL-37可能通過(guò)提高內(nèi)皮的硬度而防止內(nèi)皮通透性增加，起到保護(hù)內(nèi)皮功能的作用。

3LL-37與血管新生

LL-37可誘導(dǎo)生理性或病理性血管新生。雞胚絨毛膜尿囊法或兔下肢缺血模型顯示，LL-37能促進(jìn)毛細(xì)血管生成和動(dòng)脈血管新生；此外，基因剔除技術(shù)顯示，與野生型小鼠相比，CRAMP基因剔除小鼠皮膚創(chuàng)傷修復(fù)時(shí)血管生成減少；進(jìn)一步研究表明，LL-37誘導(dǎo)的血管生成作用是由內(nèi)皮細(xì)胞表面的類甲酰肽受體1而非血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子所介導(dǎo)，并且這種作用呈劑量依賴性[18]。小鼠背部皮膚皺褶小室模型顯示，LL-37 給藥組的血管新生速度早于對(duì)照組6 d[19]。另有兔下肢缺血模型顯示，重組LL-37腺病毒載體轉(zhuǎn)染組的側(cè)支血管生長(zhǎng)速度明顯高于對(duì)照組，而毛細(xì)血管生長(zhǎng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。此外，LL-37可通過(guò)核因子κB途徑誘導(dǎo)P選擇素糖蛋白配體1和 E選擇素表達(dá)，從而促進(jìn)胚胎干細(xì)胞來(lái)源的內(nèi)皮祖細(xì)胞向缺血肌肉組織聚集、促進(jìn)側(cè)支血管和毛細(xì)血管生長(zhǎng)[21]。Salvado等[22]通過(guò)基質(zhì)膠侵襲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LL-37通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)型磷脂酶A2促進(jìn)環(huán)氧酶1合成前列腺素E2，從而誘導(dǎo)血管生成。血管生成是抑制心力衰竭心室重構(gòu)和修復(fù)心肌梗死心肌的重要途徑之一[23]，因此，以LL-37為靶標(biāo)的心肌重構(gòu)或心肌修復(fù)研究值得期待。

4LL-37與心肌修復(fù)和再生

新近研究顯示，缺血/再灌注時(shí)小鼠心肌組織或培養(yǎng)心肌成纖維細(xì)胞信使RNA表達(dá)升高；同時(shí)，LL-37可誘導(dǎo)外周干細(xì)胞和祖細(xì)胞Lin-/CD45-細(xì)胞在低梯度基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1環(huán)境下的遷移；這提示LL-37可能促進(jìn)骨髓干細(xì)胞和祖細(xì)胞向缺血梗死心肌組織歸巢，有望應(yīng)用于有關(guān)心肌再生的研究[24]。此外，LL-37還有促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)作用[25]。例如，LL-37 可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為CD45+α3+α3β1+CD34-CD14-BAP-細(xì)胞，從而促進(jìn)骨修復(fù)[26]。LL-37還可通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶阻斷活化T細(xì)胞核因子2核轉(zhuǎn)位，從而抑制破骨細(xì)胞生成[27]。干預(yù)磷酸酶/T細(xì)胞核因子途徑對(duì)心肌肥大、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄以及血管生成均有影響，可能發(fā)揮心血管保護(hù)作用[28]。因此，LL-37是否可通過(guò)抑制磷酸酶/T細(xì)胞核因子途徑起到心血管保護(hù)作用有待證實(shí)。此外，研究顯示，瘢痕疙瘩表皮中LL-37表達(dá)水平低于正常皮膚；細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，LL-37可抑制皮膚成纖維細(xì)胞Ⅰ型和Ⅲ型膠原的表達(dá)并涉及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和G蛋白途徑；該研究提示，LL-37可能在創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中有抑制纖維化作用[29]。因此，LL-37在梗死后心肌修復(fù)以及心力衰竭心肌重構(gòu)過(guò)程中是否有抗纖維化作用值得深入研究。

5LL-37與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

血中LL-37可用于某些疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。Gombart等[30]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期接受透析治療的患者基線血漿LL-37水平低值組的感染性疾病病死率明顯高于高值組(相對(duì)危險(xiǎn)度：3.7；95%置信區(qū)間1.2~11.2)，說(shuō)明基線血漿LL-37水平低是透析患者感染性疾病病死率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。這提示血漿LL-37水平可用于評(píng)估某些疾病的預(yù)后。有研究顯示，外周血單核細(xì)胞LL-37信使RNA水平與收縮壓、高密度脂蛋白、空腹血糖、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等相關(guān)[31]。研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高型心肌梗死患者外周血漿LL-37降低并在24 h 內(nèi)恢復(fù)，提示急性心肌梗死時(shí)LL-37的合成或釋放受到一過(guò)性抑制；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死時(shí)外周血LL-37水平與外周血白細(xì)胞或分類計(jì)數(shù)之間不存在相關(guān)性；ST段抬高型心肌梗死組急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)前與術(shù)后即刻LL-37 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這提示血管開通前取血時(shí)間對(duì)LL-37水平影響不大，而血管開通后LL-37水平在術(shù)后1 d內(nèi)恢復(fù)[10]。因此，血漿LL-37對(duì)于心血管疾病尤其是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者可能有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估價(jià)值，有待深入研究。

6小結(jié)

近年研究提示LL-37與心血管疾病有密切關(guān)系。有證據(jù)表明，LL-37可能有致動(dòng)脈粥樣硬化作用，而更多研究提示LL-37可能有心血管保護(hù)作用。此外，血漿LL-37可以測(cè)定，有望成為新型心血管生物標(biāo)志物。而LL-37及其衍生物作為新型抗生素的藥物研究已受到關(guān)注[32-34]，提示其對(duì)心血管疾病也可能具有藥物研發(fā)價(jià)值。因此，LL-37不僅對(duì)心血管系統(tǒng)病理生理學(xué)研究有理論意義，而且作為潛在的心血管疾病新型生物標(biāo)志物或藥物開發(fā)有實(shí)用價(jià)值。

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The Current Research Status of Human Anti-microbial Peptide LL-37 and Cardiovascular Diseases

NIELi,ZHAOHan-jun.

(StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease,FuwaiHospital,NationalCenterforCardiovascularDiseases,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China)

Abstract:The human anti-microbial peptide LL-37 has multiple bioactivities.It was much more intensively investigated in the field of inflammation and immunity.LL-37 and its derivatives was also expected as hopeful antibiotics.Recent and growing evidence suggests LL-37 is related to the pathophysiology of cardiovascular diseases.LL-37 may be involved in the pathogenesis of atherosclerosis by modulating the function of macrophages,neutrophils,endothelial cells and vascular smooth muscle cells.Animal experiments indicated that LL-37 has the effect of inhibiting stent restenosis.It may also contribute to angiogenesis and myocardial remodeling.The prognostic and therapeutic values of LL-37 and its derivatives for cardiovascular diseases are intriguing and should be further investigated.

Key words:LL-37; Atherosclerosis; Endothelial function; Angiogenesis; Biomarker

收稿日期：2014-07-03修回日期：2014-10-10編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金/院所青年科學(xué)基金(2012-F25)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.005

中圖分類號(hào)：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)07-1163-04