徐　強(綜述)，王敦敬(審校)

(1.淄博市張店區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東 淄博 255025； 2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221000)

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髓系抑制性細(xì)胞的生物學(xué)特性及免疫抑制功能

徐強1※(綜述)，王敦敬2(審校)

(1.淄博市張店區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東 淄博 255025； 2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221000)

摘要：髓系抑制性細(xì)胞(MDSCs)是一類具有未成熟性、異質(zhì)性、可塑性的細(xì)胞群體，包括骨髓前體細(xì)胞和未成熟的骨髓細(xì)胞。在腫瘤、感染、創(chuàng)傷及自身免疫性疾病等病理狀態(tài)下，MDSCs發(fā)生聚集并且活化，通過多種機制下調(diào)機體的免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫抑制功能。研究者們正在研究各種克服MDSCs的方法，這樣可以使抗腫瘤免疫和其他的免疫療法得到更好的療效。

關(guān)鍵詞：髓系抑制性細(xì)胞；腫瘤；免疫抑制

近年來研究發(fā)現(xiàn)，在癌癥患者及荷瘤鼠體內(nèi)存在著一類與腫瘤免逃逸密切相關(guān)的髓樣細(xì)胞，目前被命名為髓系抑制性細(xì)胞(myeloid derived suppressor cells,MDSCs)[1]。MDSCs是一類異質(zhì)性細(xì)胞群體，處于髓系細(xì)胞的不同分化階段,由不同分化階段的髓系細(xì)胞如單核細(xì)胞、粒細(xì)胞及未成熟的樹突狀細(xì)胞等組成。MDSCs具有高度的可塑性，在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件下可以分化為功能和形態(tài)完全正常的髓系終末細(xì)胞。病理狀態(tài)下(如腫瘤、炎癥、感染、創(chuàng)傷應(yīng)激及自身免疫性疾病)，大量的致病因子和細(xì)胞因子產(chǎn)生，影響MDSCs的分化、發(fā)育和成熟，導(dǎo)致大量的MDSCs在骨髓、血液、脾臟、淋巴結(jié)及疾病發(fā)生部位聚集并且活化，隨后通過多條途徑下調(diào)機體的免疫應(yīng)答，發(fā)揮免疫抑制功能。現(xiàn)就MDSCs的生物學(xué)特性、擴增以及其發(fā)揮免疫抑制功能的作用機制予以綜述。

1一般生物學(xué)特性

小鼠MDSCs表達髓系分化抗原Gr1和CD11b(即Gr1+CD11b+)，其他的一些表面分子，包括CD80、CD124和CD115等，也可以用于MDSCs亞群的鑒定[2]。小鼠體內(nèi)的MDSCs根據(jù)Gr-1兩個不同抗原表位(Ly6G和Ly6C)表達的差異可分為兩種主要細(xì)胞群，并且利用不同的機制來抑制抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)[3-4]：表達Ly6G的多核細(xì)胞型MDSCs(CD11b+Gr-1highLy6G+Ly6Clow/int)，形態(tài)類似于未成熟的中性粒細(xì)胞，主要通過精氨酸酶1的活性、活性氧類的產(chǎn)生和硝基酪氨酸途徑來抑制T細(xì)胞反應(yīng)；表達Ly6C的單核細(xì)胞型MDSCs(CD11b+Gr-1intLy6G-Ly6Chigh)，形態(tài)類似于炎癥性單核細(xì)胞，主要通過精氨酸酶1的活性、一氧化氮的產(chǎn)生和硝基酪氨酸途徑來抑制T細(xì)胞反應(yīng)。

人MDSCs指表達髓系共同表面標(biāo)志CD11b和CD33，不表達主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類分子人類白細(xì)胞DR抗原(human leukocyte antigen-DR,HLA-DR)及成熟的髓系或淋巴細(xì)胞系標(biāo)記的細(xì)胞表面標(biāo)志物，如CD40、CD80、CD83[5]。人體內(nèi)的MDSCs通常被定義為LIN-HLA-DR-CD3+或CD33+CD11b+CD14-[6-7]，但在不同的腫瘤患者體內(nèi)，MDSCs有不同的表型及功能。正常人體內(nèi)此類細(xì)胞占外周血單個核細(xì)胞的0.5%左右[8]。

MDSCs的功能包括免疫功能和非免疫功能。免疫功能主要指在癌癥或其他疾病期間對免疫反應(yīng)的抑制和通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)。非免疫功能主要是指促進腫瘤的血管形成和腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。

2MDSCs的擴增、聚集和活化

在正常的免疫應(yīng)答過程中，MDSCs的產(chǎn)生和聚集是短暫的，然而在腫瘤、感染、炎癥、創(chuàng)傷應(yīng)激及自身免疫性疾病等狀態(tài)下，MDSCs的分化受阻并最終導(dǎo)致該類細(xì)胞的聚集，發(fā)揮其免疫抑制功能。MDSCs的聚集和活化受到多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，具體可以分為兩類：第一類主要由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，通過刺激髓細(xì)胞生成和抑制成熟的骨髓細(xì)胞分化來促進MDSCs 擴增。第二類則主要由激活的T細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，直接涉及到MDSCs的激活。

2.1MDSCs的擴增和聚集誘導(dǎo)MDSCs擴增和募集的因子主要包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)、S100A8/A9和補體成分C5a，這些因子大多數(shù)通過激活JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)3信號通路調(diào)節(jié)MDSCs的擴增和募集。骨髓前體細(xì)胞中異常持久的STAT3激活會阻止它們分化為成熟的骨髓細(xì)胞從而促進MDSCs的擴增。

2.1.1GM-CSF和VEGF誘導(dǎo)MDSCsGM-CSF和VEGF是最早被證明與MDSCs的聚集、活化有關(guān)的細(xì)胞因子[9]。環(huán)境中較高濃度的GM-CSF能誘導(dǎo)CD11b+Gr-1+細(xì)胞在小鼠脾臟、骨髓和外周血中出現(xiàn)和積累，抑制了T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，如IL-1和腫瘤壞死因子α。GM-CSF的產(chǎn)生與腫瘤細(xì)胞自發(fā)性轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。VEGF可以被多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，并且刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，在腫瘤血管形成中起重要作用。癌癥患者外周血中VEGF升高的水平與未成熟骨髓細(xì)胞的擴增有明顯的相關(guān)性。VEGF抑制造血祖細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子核因子κB的激活，伴隨著大量的造血細(xì)胞譜系的生成。在首次接受實驗的小鼠體內(nèi)使用重組的VEGF干預(yù)，抑制了樹突狀細(xì)胞的發(fā)育、增加了B細(xì)胞和未成熟Gr-1+骨髓細(xì)胞的數(shù)量[10-11]。

2.1.2IL-1β和IL-6誘導(dǎo)MDSCsIL-1β誘導(dǎo)MDSC的能力是在4T1乳腺癌或纖維肉瘤的小鼠中發(fā)現(xiàn)的。IL-1β過表達的異種移植腫瘤呈現(xiàn)更多的MDSCs的蓄積和更快的腫瘤進展速度[12]，而將4T1乳腺癌種植到IL-1R缺失的小鼠體內(nèi)后，小鼠呈現(xiàn)MDSCs聚集的延遲和腫瘤生長速度的減慢[13]。一旦被動員并募集到腫瘤部位，MDSCs即能促進腫瘤進展。IL-1β誘導(dǎo)的MDSCs 聚集不依賴于宿主的T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，此時的MDSCs表達了更高水平的活性氧，增強了抗CD8+和CD4+T細(xì)胞的抑制活性。IL-1β誘導(dǎo)的MDSCs 與在較少的炎癥環(huán)境中誘導(dǎo)的MDSCs相比，在體內(nèi)存活的時間更長。IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，對于細(xì)胞的生長、分化、存活以及免疫過程中的遷移、血細(xì)胞的生成和炎癥具有多效性。IL-6主要通過STAT3活化途徑來影響髓系細(xì)胞分化，包括巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，從而引起MDSCs的增多。

2.1.3PGE2誘導(dǎo)MDSCsPGE2是一種有效的炎性介質(zhì)，可以被許多腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，是炎癥性腫瘤環(huán)境的主要成分。PGE2可以增加鼠類CD11b+巨噬細(xì)胞中精氨酸酶的水平，從而證明了PGE2對MDSCs的誘導(dǎo)作用[13]。PGE2可以通過幾種非免疫機制，如促進腫瘤血管發(fā)生、避免腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡以及刺激腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移來促進腫瘤的生長。

2.1.4S100A8/A9蛋白誘導(dǎo)MDSCsS100A8和S100A9屬S100鈣結(jié)合蛋白家族，可通過與MDSCs表面表達的N-聚糖羥化物受體結(jié)合而轉(zhuǎn)移到腫瘤中。S100A8/A9異二聚體至少通過兩種機制來調(diào)節(jié)MDSCs的聚集和抑制活性[14-15]：①阻斷了骨髓前體細(xì)胞通過STAT3機制向DC和巨噬細(xì)胞的分化;②通過核因子κB依賴的途徑化學(xué)驅(qū)使MDSCs移向腫瘤部位。但是，MDSCs也可誘導(dǎo)S100A8/A9蛋白，從而提供了一種自分泌反饋環(huán)路來保持MDSCs的聚集和存活。使用mAbGB3.1處理過的荷瘤鼠，可以結(jié)合到細(xì)胞表面受體上的N-聚糖類羥化物，阻斷S100A8/A9蛋白的連接信號，降低血漿中S100A8/A9蛋白的水平，從而可以降低了血液和次級淋巴器官中MDSCs的水平。

2.1.5補體成分C5a誘導(dǎo)MDSCs補體成分C5a，也叫作過敏毒素，是一種化學(xué)趨化劑，具有內(nèi)在的炎癥活性，集中于實體瘤的內(nèi)皮細(xì)胞。研究表明，C5a有利于腫瘤的進展，并且通過黏合MDSCs上的C5a受體來介導(dǎo)這種效應(yīng)[16]。粒細(xì)胞/嗜中性粒細(xì)胞樣和單核細(xì)胞樣的MDSCs，以及MDSCs的亞群都表達C5a受體。但是C5a對兩種亞群的MDSCs的影響是不同的。C5a促進了粒細(xì)胞/嗜中性粒細(xì)胞樣的MDSC遷移到實體瘤和外周淋巴結(jié)和淋巴器官，但卻不能促進單核細(xì)胞樣的MDSCs發(fā)生遷移。C5a增加了單核細(xì)胞樣的MDSCs中活性氧類和活性氮的表達，但在粒細(xì)胞/嗜中性粒細(xì)胞樣的MDSCs中卻不能。這兩種效應(yīng)最終都可以使MDSCs更有效地抑制T細(xì)胞的活性。

2.2MDSCs的活化MDSCs發(fā)揮免疫抑制功能不僅需要擴增和聚集，還需要誘導(dǎo)其活化。誘導(dǎo)MDSCs活化的因子來源于激活的T細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，主要包括干擾素γ、IL-4、IL-13和轉(zhuǎn)化生長因子β，涉及的信號通路主要有STAT1、STAT6、核因子κB[17]。STAT1是干擾素γ信號的主要轉(zhuǎn)錄因子，并與腫瘤微環(huán)境中MDSCs上調(diào)表達精氨酸酶1和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)(也稱NOS-2)有關(guān)。IL-4、IL-13通過IL-4Rα活化STAT6，上調(diào)精氨酸酶1的活性，增加MDSCs的抑制功能。IL-13通過IL-4Rα-STAT6信號途徑，誘導(dǎo)小鼠肉瘤來源的MDSCs產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子β，降低機體的腫瘤免疫監(jiān)視能力。

3MDSC免疫抑制的作用機制

生理狀態(tài)下的MDSCs處于靜息狀態(tài)，缺乏免疫抑制活性；在各種病理狀態(tài)下，MDSCs聚集于骨髓、血液、脾臟、淋巴結(jié)及腫瘤組織中，通過細(xì)胞與細(xì)胞間接觸和可溶性細(xì)胞因子參與，發(fā)揮廣泛的免疫抑制活性，可有效抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞等細(xì)胞的功能。MDSCs既抑制先天性免疫又抑制獲得性免疫，具體作用機制如下。

3.1MDSCs對T細(xì)胞的抑制效應(yīng)

3.1.1精氨酸酶1和iNOSMDSCs的免疫抑制作用與兩種精氨酸代謝酶密切相關(guān)，即精氨酸酶1和iNOs。MDSCs分泌ARG1分解了T細(xì)胞活化所必需的氨基酸——精氨酸，導(dǎo)致局部腫瘤微環(huán)境中L-精氨酸的耗竭和尿素的形成，造成了CD3ζ鏈翻譯的阻斷，CD8+和CD4+T細(xì)胞無法傳遞激活所需要的信號，從而導(dǎo)致T細(xì)胞的抑制[18]。此外氨基酸化合物濃度的降低和尿素產(chǎn)量的增加也具有抑制T細(xì)胞的功能。MDSCs 表達的iNOS主要通過產(chǎn)生的NO來介導(dǎo)其免疫抑制作用，NO通過抑制T細(xì)胞內(nèi)JAK3、STAT3的功能、抑制主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子的表達以及誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡來抑制T細(xì)胞的功能[19]。

3.1.2活性氧類活性氧類是增強MDSCs抑制活性的重要因素。腫瘤狀態(tài)下由腫瘤細(xì)胞分泌的某些腫瘤源性因子,如轉(zhuǎn)化生長因子β、IL-6、IL-10、血小板衍生生長因子和GM-CSF等，可以誘導(dǎo)MDSCs產(chǎn)生活性氧類。此外，炎癥及某些細(xì)菌產(chǎn)物通過與激活的T細(xì)胞相互作用使MDSCs數(shù)量增加，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧類和NO。

MDSCs引起的活性氧類的增加是通過上調(diào)還原型輔酶Ⅱ氧化酶來介導(dǎo)的[20]。與非患瘤鼠MDSCs相比，荷瘤鼠MDSCs明顯的高表達還原型輔酶Ⅱ氧化酶亞單位，主要是p47phox和gp91phox。MDSC內(nèi)還原型輔酶Ⅱ氧化酶亞單位的表達受STAT3轉(zhuǎn)錄因子控制。缺乏了還原型輔酶Ⅱ氧化酶的活性，MDSC便喪失了抑制T細(xì)胞反應(yīng)的能力，并快速地分化為成熟的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞[21]。

3.1.3誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs細(xì)胞)Tregs細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，Tregs 細(xì)胞能促進機體發(fā)生免疫耐受，有助于腫瘤發(fā)生免疫逃逸。MDSCs可以通過誘導(dǎo)Tregs細(xì)胞間接影響T細(xì)胞的活化，從而下調(diào)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。Tregs細(xì)胞的誘導(dǎo)產(chǎn)生依賴于MDSCs 細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子β和IL-10[22]。

3.1.4其他機制MDSCs還可以通過兩種機制來發(fā)揮免疫抑制作用。一種是髓源性抑制細(xì)胞下調(diào)L-選擇蛋白(CD62L)而降低表達CD8+和CD4+T細(xì)胞[23]。CD62L是一種分子質(zhì)膜，是幼稚T細(xì)胞到淋巴結(jié)遷移所必需的。當(dāng)CD62L下調(diào)后，CD8+和CD4+T細(xì)胞不能遷移到淋巴結(jié)中，從而不能被腫瘤抗原正常激活。另外一種機制是髓源性抑制細(xì)胞通過分離胱氨酸和半胱氨酸來抑制T細(xì)胞活化[24]。半胱氨酸是T細(xì)胞活化所必需的。在健康狀態(tài)下，抗原呈遞細(xì)胞(即樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)可以利用甲硫氨酸合成半胱氨酸，并且可以攝入細(xì)胞外的甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸。額外的半胱氨酸在抗原呈遞期間被轉(zhuǎn)出，通過T細(xì)胞而攝入。MDSCs不能將甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，因此它們完全依賴于攝入的胱氨酸轉(zhuǎn)化為半胱氨酸。當(dāng)MDSCs出現(xiàn)高濃度聚集時，將會攝入大部分可以利用的胱氨酸，從而剝奪了樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞利用胱氨酸的能力。由于MDSCs并不能轉(zhuǎn)出胱氨酸，這導(dǎo)致的直接后果是半胱氨酸的缺乏和T細(xì)胞不能合成活化所需要的蛋白質(zhì)，從而阻斷了T細(xì)胞的活化。

3.2MDSCs對其他細(xì)胞的抑制效應(yīng) MDSCs對B淋巴細(xì)胞作用的研究較少，研究表明MDSCs可以抑制B細(xì)胞的活化、增殖，抑制其分化為漿細(xì)胞及分泌IgG，并且抑制趨化因子(C-X-C基序)配體12和趨化因子(C-X-C基序)配體13對B細(xì)胞向次級淋巴器官的趨化[25]。

MDSCs對巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的天然抗腫瘤免疫也具有抑制作用[26]。MDSCs通過分泌Th2型細(xì)胞因子IL-10和下調(diào)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的Th1型細(xì)胞因子IL-12來發(fā)揮此類作用。這種效應(yīng)可以被巨噬細(xì)胞所放大，從而可以進一步增加MDSCs產(chǎn)生IL-10。

4展望

由于MDSCs抑制了免疫反應(yīng)，參與了腫瘤免疫逃逸，因此，逆轉(zhuǎn) MDSCs的負(fù)向免疫調(diào)控可以促進機體的免疫監(jiān)視和介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，是一種極具前景的免疫治療方法。針對MDSCs的靶向治療主要包括：①促進MDSCs分化為成熟的髓系細(xì)胞；②抑制MDSCs的擴增和活化；③阻斷調(diào)節(jié)MDSCs 的信號通路；④合理剔除已經(jīng)擴增和活化的MDSCs。但由于目前對MDSCs的性質(zhì)、生物學(xué)特點以及其發(fā)揮免疫抑制作用的具體機制尚缺乏明確的了解，因此，在臨床試驗中對此靶向治療的報道并不多見。其中，全反式維甲酸在體內(nèi)和體外都可誘導(dǎo)MDSCs分化為樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，其主要機制是上調(diào)谷胱甘肽的合成和抑制MDSCs中的活性氧類水平[27]。此外，維生素D3也能夠促進MDSCs的分化，顯著減少腫瘤患者體內(nèi)MDSCs的數(shù)量，并能促進髓源性細(xì)胞的分化[28]。有實驗報道吉西他濱和舒尼替尼也能降低荷瘤鼠和腫瘤患者體內(nèi)MDSCs水平[29-30]。相信隨著對MDSCs的深入研究，針對MDSCs的腫瘤靶向治療會取得更大的成就，從而為腫瘤患者的治療提供新的思路和治療技術(shù)。

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Biological Characteristics and Immune Suppressive Functions of Myeloid Derived Suppressor CellsXUQiang1，WANGDun-jing2.(1.DepartmentofNeurology,ZiboZhangdianPeople′sHospital，Zibo255025，China； 2.DepartmentofNeurology,theAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege,Xuzhou221000,China)

Abstract：Myeloid derived suppressor cells(MDSCs) are a kind of immature,heterogeneous,plastic colony of myeloid cells,which consist of myeloid progenitor cells and immature myeloid cells.MDSCs aggregate and activate in pathological conditions,such as cancer,infection,trauma and autoimmaune diseases.MDSCs play a role of immune suppression through a variety of mechanisms to down-regulate the immune response.Researchers are developing methods to overcome the negative effects of MDSCs，which will make anticancer immunotherapies and other immunotherapies more effective.

Key words：Myeloid derived suppressor cells; Tumor; Immune suppression

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-03-28編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.016

中圖分類號:R392.1

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3688-04