李　鶴(綜述)，江　明(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院皮膚科，江蘇 淮安223300)

?

基因多態(tài)性在中國人群部分皮膚疾病中的研究進展

李鶴△(綜述)，江明※(審校)

(南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院皮膚科，江蘇 淮安223300)

摘要：多種皮膚疾病的發(fā)生、演變及預后除與環(huán)境、精神心理因素相關外，還與遺傳因素密不可分?；蚨鄳B(tài)性在個體對疾病的易患性、臨床表現(xiàn)的多樣性及對藥物治療反應的差異性中發(fā)揮重要作用，但同一種疾病的基因多態(tài)性在不同種族及地域的人群中并不完全一致。該文就中國人群中基因多態(tài)性在斑禿、痤瘡、染發(fā)皮炎、特應性皮炎等疾病中的研究進展進行綜述。

關鍵詞：斑禿；痤瘡；皮炎;基因多態(tài)性

基因多態(tài)性指在人群中個體間基因核苷酸序列存在的差異性，即在一隨機婚配的群體中染色體同一基因座位點上存在兩種或兩種以上的基因型。不同基因型導致編碼的相應氨基酸改變可決定個體對疾病的易患性、臨床表現(xiàn)的多樣性及對藥物治療反應的差異性。現(xiàn)就基因多態(tài)性在中國部分人群部分皮膚疾病中的研究情況進行綜述。

1斑禿

斑禿是一種T細胞介導的針對毛囊的自身免疫性疾病，發(fā)病機制尚不完全明確。目前大量研究認為，斑禿是在遺傳素質(zhì)和環(huán)境誘發(fā)因素相互作用下產(chǎn)生的一種多基因疾病，不同地區(qū)人群的易患基因不同。齊思思等[1]對華東地區(qū)漢族斑禿與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DRB1*03、*04、*11基因多態(tài)性的關聯(lián)研究提示，HLA-DRB1*04是晚發(fā)、無家族史斑禿發(fā)病的易患基因，與嚴重斑禿相關，但與斑禿的發(fā)病次數(shù)沒有關聯(lián)。HLA-DRB1*11等位基因頻率在斑禿患者與正常人間差異無統(tǒng)計學意義。斑禿組HLA-DRB1*03表達頻率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義。劉愛民等[2]對5l例廣東籍漢族斑禿患者研究提示，HLA-DRB1*07、HLA-DRB1*09可能對斑禿的發(fā)病具有抵御作用。在河南籍漢族斑禿患者的研究中發(fā)現(xiàn)，斑禿患者組HLA-DRB1*12表達低于非斑禿患者組，提示該基因可能對于斑禿的發(fā)病有抵御作用；HLA-DRB1*15表達顯著高于非斑禿患者組，該基因可能為斑禿的易患基因。進一步按斑禿輕重程度分層統(tǒng)計，結果顯示，HLA-DRB1*12、HLA-DRB1*15可能與發(fā)病的輕重程度有關[3]。近年來還有研究發(fā)現(xiàn)，中國人群中斑禿發(fā)病的遺傳易患性與IL1A基因rs3783553、IL2RA基因rs3118470、自殺相關因子(factor associated suicide,Fas)及其配體(Fas ligend,FasL)基因的多態(tài)性相關[4-6]。

2痤瘡

痤瘡是一種毛囊、皮脂腺慢性炎癥性皮膚病，隸屬于多基因遺傳性疾病范疇，一些相關基因的多態(tài)性，尤其是單核苷酸多態(tài)性可能起重要作用。其中雄激素相關基因和炎癥介導相關基因成為近期研究的熱點。雄激素受體及雄激素調(diào)控酶基因細胞色素P450 17(cytochrome P450 17，CYP17)、CYP11α多態(tài)性與痤瘡發(fā)病有相關性，尤其與男性重型痤瘡密切相關[7-9]。CYP17基因編碼的細胞色素P450c17α(包括P450c17α羥化酶和17，20裂解酶)是體內(nèi)雄激素合成的限速酶。在其翻譯起始上游34 bp處存在單核苷酸多態(tài)性(T/C)。He等[7]對206例云南漢族痤瘡患者與CYP17基因多態(tài)性進行探討，發(fā)現(xiàn)34 bp T/C CYP17基因多態(tài)性與男性重型痤瘡相關，34 bp C基因型可能是男性重型痤瘡的遺傳、易患因子之一。處于雄激素合成過程中起始環(huán)節(jié)的膽固醇側鏈裂解酶的編碼基因為CYP11α，研究發(fā)現(xiàn)在該基因翻譯起始位點上游528 bp處存在(tttta)n微衛(wèi)星多態(tài)，與高雄激素血癥相關[10]。龐瑩等[11]對CYP11α基因的tttta的微衛(wèi)星多態(tài)性與云南漢族痤瘡的關系進行了研究。結果顯示，CYP11α基因多態(tài)性與男性重型痤瘡相關，CYP11α基因215-基因型可能是男性重型痤瘡的遺傳易患因素之一，有可能與其他基因協(xié)同作用導致男性重型痤瘡的發(fā)生。在云南漢族痤瘡與CYP11B1基因多態(tài)性的相關性研究中發(fā)現(xiàn)，CYP11B1基因rs4736312位點不僅與男性重型痤瘡均相關，亦與男性輕型痤瘡的發(fā)病相關，而rs4534與云南漢族痤瘡發(fā)病則未發(fā)現(xiàn)相關性。在女性研究對象中，rs4736312位點AA、AC、CC基因型頻率分布及等位基因A、C頻率分布在其痤瘡組和分型組,與健康對照組間比較差異無統(tǒng)計學意義[12]。尋常痤瘡是一種炎癥反應，Vowels等[13]證實，痤瘡丙酸桿菌通過誘導單核細胞分泌前驅(qū)炎性因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素(interleukin,IL)1、IL-8參與痤瘡的產(chǎn)生。TNF-α在啟動和調(diào)節(jié)炎性級聯(lián)反應中起關鍵作用。TNF-α啟動子區(qū)域存在多種單核苷酸多態(tài)性，其中-308處G→A的堿基替換已在多種炎性疾病(如結核、白塞病等)中被證實。TNF-α-308G/A基因分別有3個基因表型GG、GA、AA。當?shù)任换駻存在時，基因的轉(zhuǎn)錄活性理論上會明顯增強，繼而影響TNF-α轉(zhuǎn)錄活性，進一步導致炎癥反應的發(fā)生，這被認為可能與炎性痤瘡的發(fā)生密切相關。于軍等[14]對湖南漢族138例尋常型痤瘡患者和120例正常對照者的TNF-α-308G→A基因多態(tài)性進行檢測，提示TNF-α-308 A等位基因的存在增加了尋常型痤瘡的發(fā)生風險，一項Meta分析也得出此結果[15]。此外還有研究發(fā)現(xiàn)，中國人群中雄激素受體基因CAG重復序列多態(tài)性、腫瘤壞死因子受體2型M196R和Toll樣受體2型Arg753Gln多態(tài)性亦是引起尋常痤瘡的危險因素[16-18]。

3染發(fā)皮炎

染發(fā)皮炎是臨床上常見的一種接觸性皮炎，其發(fā)病機制尚未完全明了，可能與環(huán)境因素和個體遺傳易患性相關。對苯二胺是染發(fā)劑的主要功能成分，也是染發(fā)皮炎的主要致敏物質(zhì)之一。苯二胺滲透穿過角質(zhì)層后繼續(xù)進行活性代謝，皮膚的乙酰化能力是苯二胺的重要代謝途徑，對苯二胺在皮膚內(nèi)的乙酰化狀態(tài)可能是引起變應性接觸性皮炎的一個敏感因素[19]。楊艷秋等[20]對天津地區(qū)60例染發(fā)皮炎患者及73例正常對照者的N-乙?；D(zhuǎn)移酶1(N-acetyltransferase 1，NAT1)基因多態(tài)性進行分析，發(fā)現(xiàn)NAT1*10等位基因在染發(fā)皮炎組顯著低于正常對照組，染發(fā)皮炎組NAT1快型頻率略低于對照組，提示NAT1*10可能是染發(fā)皮炎發(fā)病的遺傳學保護因素之一。而對NAT2基因多態(tài)性與染發(fā)皮炎易患性的關系研究中發(fā)現(xiàn),NAT2基因多態(tài)性與中國漢族人染發(fā)皮炎遺傳易患性無關[21]，此結論與Bl?meke等[22]研究結果相似，而與Westphal等[23]、Nacak等[24]研究結果不同。對此，楊艷秋等[21]分析認為，對苯二胺在系統(tǒng)吸收前在皮膚組織內(nèi)進行的乙酰化代謝是有選擇性，可能只有NAT1出現(xiàn)在皮膚中，NAT2則不出現(xiàn)于皮膚內(nèi)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)可以調(diào)節(jié)接觸性皮炎的炎癥反應，其機制可能與ACE通過滅活緩激肽和P物質(zhì)有關[25]。ACE有兩種等位基因：插入(I)和缺失(D)，人群中存在有3種基因型，即DD型、DI型和II型。ACE基因型的多態(tài)性影響血液及組織中ACE的濃度，缺失型DD血漿及組織中的ACE濃度是插入型II的2倍多，而雜合型ID則呈中等水平[26-27]。楊艷秋等[28]對天津市漢族人染發(fā)皮炎患者與健康體檢且無染發(fā)劑過敏及其他接觸性皮炎病史個體的研究中發(fā)現(xiàn),ACE基因型II型頻率在染發(fā)皮炎組顯著高于對照組，DD型及DI型則差異無統(tǒng)計學意義，提示ACE基因I/D多態(tài)性是染發(fā)皮炎的一個易患因素。

4特應性皮炎

特應性皮炎病理發(fā)現(xiàn)有絲聚合蛋白及絲聚合蛋白原減少，提示絲聚合蛋白原的結構基因異常是特應性皮炎的發(fā)病因素之一[29]。李常興等[30]在中間絲聚合蛋白(filaggrin，F(xiàn)LG)基因多態(tài)性與南方漢族人特應性皮炎的相關性研究中提取50例特應性皮炎患者及100名健康對照者的基因組DNA，其中14例(28%)特應性皮炎患者檢測到FLG3321delA多態(tài)性位點，6例(12%)特應性皮炎患者檢測到FLG441delA多態(tài)性位點，健康對照組無一例檢測到該多態(tài)性位點。患者組及對照組均未檢測到FLG(1249insG、E1795X、S3296X、R501X、2282 del4、R2447X、S2889X、7945 delA、3702 delG、Q2417X、R4307X)基因多態(tài)性。研究提示，F(xiàn)LG基因可能與南方漢族人群特應性皮炎易患性相關。文海泉等[31]在湘籍漢族特應性皮炎患者IgE高親和力受體β鏈(high-affinity IgE receptor β,FcεRIβ)基因啟動子-109位基因多態(tài)性及與血清總IgE的關系的研究中發(fā)現(xiàn)，20例特應性皮炎患者中有4例 FcεRIβ基因啟動子-109位泳動異常。其中有2例特應性皮炎患者第138位堿基發(fā)生G→A替換，159位堿基發(fā)生T→C替換：2例患者165位堿基發(fā)生A→G替換。突變組FcεRIβ過度表達，IgE相應增多。

5結語

探索我國人群特有的基因多態(tài)性情況、了解更多疾病發(fā)病機制中多基因遺傳學背景的影響性，可為預測我國人群疾病的發(fā)病風險和選擇基因藥物治療的靶位點奠定基礎。當前國內(nèi)的基因多態(tài)性研究大多只是進行頻率調(diào)查或簡單地了解單個基因多態(tài)性與疾病發(fā)生、預后、轉(zhuǎn)歸的聯(lián)系，仍有進行大量多個基因之間多態(tài)性與疾病易患性綜合分析研究的必要性，同時需要增加樣本量以使研究結果具有更好的代表性。

參考文獻

[1]齊思思,徐峰,慕彰磊,等.華東地區(qū)漢族斑禿與HLA-DRB1*03、*04、*11基因多態(tài)性的關聯(lián)研究[J].中華皮膚科雜志,2008,41(12):793-795.

[2]劉愛民,禤國維,陳達燦，等.廣東漢族斑禿及其中醫(yī)證型與HLA-DRB1基因的相關性研究[J].中國麻風皮膚病雜志,2006,22(11):900-902.

[3]劉愛民,張步鑫,張伯偉，等.河南漢族斑禿及其中醫(yī)證型與HLA-DRB1基因的相關性研究[J].中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志,2009,8(3):142-144.

[4]Lu D,Chen L,Shi X,etal.A functional polymorphism in interleukin-1α(IL1A) gene is associated with risk of alopecia areata in Chinese populations [J].Gene,2013,521(2):282-286.

[5]Miao Y,Kang Z,Xu F,etal.Association analysis of the IL2RA gene with alopecia areata in a Chinese population [J].Dermatology,2013,227(4):299-304.

[6]Fan X,Shangguan L,Li M,etal.Functional polymorphisms of the FAS/FASLG genes are associated with risk of alopecia areata in a Chinese population:a case-control analysis[J].Br J Dermatol,2010,163(2):340-344.

[7]He L,Yang Z,Yu H,etal.The relationship between CYP17 -34T/C polymorphism and acne in Chinese subjects revealed by sequencing [J].Dermatology,2006,212(4):338-342.

[8]田黎明,謝紅付,楊婷,等.CYP17基因多態(tài)性與湖南漢族女性青春期后痤瘡的相關性研究[J].南方醫(yī)科大學學報,2010,30(7):1590-1592,1596.

[9]楊智,唐文如,董永利，等.云南漢族痤瘡與CYP11α基因微衛(wèi)星多態(tài)性相互關系的研究[J].中國皮膚性病學雜志,2008,22(2):65-67,79.

[10]譚麗,朱桂金.中國漢族 CYP11a微衛(wèi)星多態(tài)性與多囊卵巢綜合征高雄性激素血癥關系的研究[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志,2005,22(2):216-218.

[11]龐瑩,何春滌,劉勇，等.雄激素受體基因第一外顯子CAG重復序列長度多態(tài)性與痤瘡的相關性[J].中華皮膚科雜志,2008,41(12):796-799.

[12]楊婷,何黎,李玉明，等.云南漢族痤瘡與CYP11B1基因多態(tài)性的相關性研究[J].中華皮膚科雜志,2013,46(6):382-385.

[13]Vowels BR,Yang S,Leyden JJ.Induction of proinflammatory cytokines by a soluble factor of Propionibacterium acnes:implications for chronic inflammatory acne[J].Infect Immun,1995,63(8):3158-3165.

[14]于軍,楊婷,田黎明，等.漢族尋常型痤瘡患者TNF-α-308 G/A基因多態(tài)性檢測與分析[J].中國皮膚性病學雜志,2011,25(1):12-14.

[15]Yang JK,Wu WJ,Qi J,etal.TNF-308 G/A polymorphism and risk of acne vulgaris:a meta-analysis[J].PLoS One,2014,9(2):

e87806.

[16]Yang Z,Yu H,Cheng B,etal.Relationship between the CAG repeat polymorphism in the androgen receptor gene and acne in the Han ethnic group[J].Dermatology,2009,218(4):302-306.

[17]Tian LM,Xie HF,Yang T,etal.Association study of tumor necrosis factor receptor type 2 M196R and toll-like receptor 2 Arg753Gln polymorphisms with acne vulgaris in a Chinese Han ethnic group[J].Dermatology,2010,221(3):276-284.

[18]Tian L,Xie H,Yang T,etal.TNFR 2 M196R polymorphism and acne vulgaris in Han Chinese:a case-control study[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2010,30(3):408-411.

[19]Nohynek GJ,Duche D,Garrigues A,etal.Under the skin:Biotransformation of para-aminophenol and para-phenylenediamine in reconstructed human epidermis and human hepatocytes[J].Toxicol Lett,2005,158(3):196-212.

[20]楊秋艷,劉原君,姚衛(wèi)鋒，等.N-乙?；D(zhuǎn)移酶1基因多態(tài)性與染發(fā)皮炎的關系[J].中國皮膚性病學雜志,2010,24(9):807-809.

[21]楊秋艷,徐宏俊,劉原君，等.N-乙?；D(zhuǎn)移酶2基因多態(tài)性與染發(fā)皮炎易感性關系[J].中華醫(yī)學美學美容雜志,2011,17(3):190-193.

[22]Bl?meke B,Brans R,Coenraads PJ,etal.Para-phenylenediamine and allergic sensitization:risk modification by N-acetyltransferase 1 and 2 genotypes[J].Br J Dermatol,2009,161(5):1130-1135.

[23]Westphal GA,Reich K,Schulz TG,etal.N-acetyltransferase 1 and 2 polymorphisms in para-substituted arylamine-induced contact allergy[J].Br J Dermatol,2000,142(6):1121-1127.

[24]Nacak M,Erbagci Z,Aynacioglu AS.Human arylamine N-acetyltransferase 2 polymorphism and susceptibility to allergic contact dermatitis[J].Int J Dermatol,2006,45(3):323-326.

[25]Scholzen TE,St?nder S,Riemann H,etal.Modulation of cutaneous inflammation by angiotensin-converting enzyme[J].J Immunol,2003,170(7):3866-3873.

[26]Rigat B,Hubert C,Alhenc-Gelas F,etal.An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels[J].J Clin Invest,1990,86(4):1343-1346.

[27]Tiret L,Rigat B,Visvikis S,etal.Evidence,from combined segregation and linkage analysis,that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels[J].Am J Hum Genet,1992,51(1):197-205.

[28]楊秋艷,劉原君,姚衛(wèi)鋒，等.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因插入/缺失多態(tài)性與染發(fā)皮炎關系的研究[J].中華皮膚科雜志,2010,43(9):650-651.

[29]Irvine AD,McLean WH.Breaking the (un)sound barrier:filaggrin is a major gene for atopic dermatitis[J].J Invest Dermatol,2006,126(6):1200-1202.

[30]李常興,李雪梅,張錫寶，等.南方漢族人特應性皮炎中間絲聚合蛋白基因多態(tài)性檢測與分析[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志,2011,28(5):572-574.

[31]文海泉,周君,梁云生，等.湘籍漢族特應性皮炎患者FcεRIβ基因啟動子-109位基因多態(tài)性分析[J].中華皮膚科雜志,2006,39(9):503-505.

Research of Gene Polymorphism in Some Skin Diseases in Chinese PopulationLIHe,JIANGMing.(DepartmentofDermatology,Huai′anFirstPeople′sHospital,NanjingMedicalUniversity,Huai′an223300,China)

Abstract：The occurrence,development and prognosis of various skin diseases are closely related to genetic factors besides environmental factors and psychological factors.Gene polymorphism is viewed as an important contributor to the susceptibilities to some diseases,the varieties of clinical manifestations,and the differences of treatment reactions.Considering the racial and regional differences,the gene polymorphism is not exactly the same between Chinese population and foreign population.Here is to review the main findings of gene polymorphism in alopecia areata,acne,dermatitis in Chinese population.

Key words：Alopecia areata; Acne; Dermatitis; Gene polymorphism

收稿日期:2015-01-28修回日期:2015-05-07編輯：薛惠文

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.017

中圖分類號：R751；R446.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3691-03