陳麗霞(綜述)，石正洪(審校)

(1.蘭州大學第二臨床醫(yī)學院，蘭州 730000； 2.蘭州大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州730000)

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載脂蛋白E基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究進展

陳麗霞1△(綜述)，石正洪2※(審校)

(1.蘭州大學第二臨床醫(yī)學院，蘭州 730000； 2.蘭州大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州730000)

載脂蛋白E(apoE)在體內(nèi)具有重要生物學功能，其基因多態(tài)性會引起apoE結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變。目前國內(nèi)外對于apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究結(jié)論并不統(tǒng)一，仍需大樣本多中心的病例對照研究進一步探索。此外，對于apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的內(nèi)部機制研究仍未完善，聯(lián)合應用基因組學與蛋白質(zhì)組學技術(shù)也許可為闡釋apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中關(guān)聯(lián)的分子生物學機制提供支持。

缺血性腦卒中；載脂蛋白E；基因多態(tài)性

腦卒中產(chǎn)生的全球疾病負擔與日俱增[1]，目前在我國腦卒中呈現(xiàn)高發(fā)病率、高致殘率、高病死率及高復發(fā)率的特點，而其中近75%的則是缺血性腦卒中[2]。對腦卒中的一級預防，除針對人群血糖、血脂、血壓以及生活方式等傳統(tǒng)危險因素的干預，隨著臨床檢驗技術(shù)的發(fā)展，基因篩查也將為危險人群的篩查提供幫助。目前，針對缺血性腦卒中多基因遺傳的研究主要聚焦在基因多態(tài)性與疾病關(guān)系的分析上[3]。大量的候選基因已被人們廣泛探究，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、脂質(zhì)代謝系統(tǒng)、凝血相關(guān)系統(tǒng)、同型半胱氨酸代謝系統(tǒng)以及血管生成相關(guān)蛋白系統(tǒng)等[4-6]。脂代謝相關(guān)基因是經(jīng)典的候選基因，而載脂蛋白E(apolipoprotein E, apoE)則是其中之一。現(xiàn)對apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究進展進行綜述。

1 apoE及其基因多態(tài)性概述

apoE被人們認識已經(jīng)40多年，1993年開始，對阿爾茨海默病的預測作用使這個載脂蛋白成為焦點[7]。研究表明，apoE與人類的血脂水平、動脈粥樣硬化以及心腦血管疾病相關(guān)[8-9]。apoE是一個由299個氨基酸組成的生物學功能多樣的血清糖蛋白, 相對分子質(zhì)量為35 000，主要由肝臟產(chǎn)生，腦、脾臟、腎臟、性腺、腎上腺以及巨噬細胞也可以合成。apoE存在于乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中等密度脂蛋白和部分高密度脂蛋白中,作為低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor, LDLR)及相關(guān)蛋白的配體而在脂蛋白代謝中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)在不同的脂質(zhì)體或者組織中，成熟的apoE蛋白質(zhì)會呈現(xiàn)不同程度的唾液酸化作用，由此首次提出apoE變構(gòu)體的假設[10]。

apoE基因位于第19號染色體1區(qū)3帶2亞帶(19q13.2)，跨越3597個核苷酸，包括4個外顯子和3個內(nèi)含子，其有3個等位基因(ε2、ε3、ε4)，6種不同的基因型(ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4、ε4/ε4)[11]。自然人群中，等位基因ε3分布頻率最高，apoEε3/ε3型分布約70%。apoE等位基因的變異產(chǎn)生了3種亞型，即apoE2、E3、E4。這3種亞型的分子基礎是半胱氨酸-精氨酸的替換：apoE3僅在112位有1個半胱氨酸，158位是精氨酸；apoE2在112及158位均為半胱氨酸；而apoE4在兩個位置均為精氨酸。

2 apoE的結(jié)構(gòu)

apoE在未結(jié)合脂質(zhì)的狀態(tài)下，由兩個單獨的結(jié)構(gòu)域組成，分別是1～191位氨基酸(22 000)及216～299位氨基酸(10 000)，其N端的結(jié)構(gòu)域是一個細長的四螺旋束[12]，而C端結(jié)構(gòu)域是一個高度α螺旋結(jié)構(gòu)[13]。每個結(jié)構(gòu)域都具有特定的功能。LDLR結(jié)合區(qū)域則定位在第4個螺旋束上，此區(qū)域富含賴氨酸和精氨酸的殘基，并且這些堿性殘基不參與鹽橋的構(gòu)建，而是暴露在溶劑中，故可在受體結(jié)合域附近形成正電荷環(huán)境，這被認為是與LDLR的配體結(jié)合域中的酸性殘基發(fā)生相互作用的區(qū)域[14]。apoE的受體結(jié)合活性依賴于172位的精氨酸，這個位置定位在連接兩個結(jié)構(gòu)域的鉸鏈區(qū)[15]。未結(jié)合脂質(zhì)的游離apoE單體不能與LDLR結(jié)合，而apoE結(jié)合脂蛋白的主要位置定位在C端的244～272位置，這個結(jié)合域是一個兩性的α-螺旋結(jié)構(gòu)，它的功能是促進脂質(zhì)結(jié)合狀態(tài)與游離狀態(tài)的逆向轉(zhuǎn)換[14]。

3 apoE的功能

apoE作為LDLR的配體介導脂蛋白的代謝，其多態(tài)性會影響個體的血脂水平，并且會影響一系列脂質(zhì)異常疾病的發(fā)生。除此之外，apoE還參與免疫調(diào)節(jié)，神經(jīng)再生，以及對部分脂肪酶(肝脂酶，脂蛋白脂肪酶以及卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)的激活等[10]。

3.1 apoE調(diào)節(jié)血脂水平 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能有密切的聯(lián)系，apoE三個不同等位基因產(chǎn)物的分子差別主要表現(xiàn)在112位與158位氨基酸的不同，而這兩個位置正是處在N端的結(jié)構(gòu)域內(nèi)，因此結(jié)構(gòu)的差異導致不同亞型對于LDLR具有不同的親和力。此外，蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)域之間的相互作用還會導致apoE亞型在結(jié)合脂蛋白的能力方面出現(xiàn)差異。

apoE3與apoE4對LDLR具有相同的高度親和力，然而apoE2的親和力卻較apoE3和apoE4弱[16]。因此，apoE2會導致Ⅲ型高脂血癥(表現(xiàn)為乳糜微粒殘粒和極低密度脂蛋白殘粒的增加，血漿中膽固醇及三酰甘油升高)及心血管疾病的發(fā)生[17]。但是,對于大多數(shù)的apoEε2/ε2純合子人群，其體內(nèi)膽固醇并不升高，相反卻是低于正常水平，并且低密度脂蛋白水平也較低。這是因為外源性的膽固醇進入肝臟需要通過apoE的介導作用，而含有apoE2的脂蛋白會延遲此代謝過程，此時機體會代償性地上調(diào)LDLR表達，使肝臟攝取低密度脂蛋白增加，因此表現(xiàn)出外周血中低密度脂蛋白的降低。此外，中間密度脂蛋白向低密度脂蛋白轉(zhuǎn)換的延遲也許是apoEε2/ε2純合子人群血漿表現(xiàn)低水平低密度脂蛋白的另一個原因[18]。一個相似但是完全相反的機制也許正是apoEε4等位基因?qū)е赂吣懝檀佳Y的原因。apoE2的這種復雜的雙重作用，仍然有待深入探究。

由于apoE三種亞型的分子結(jié)構(gòu)中半胱氨酸-精氨酸的替換差異，從而引起蛋白質(zhì)功能差異，表現(xiàn)為apoE4可以選擇性地與三酰甘油豐富的脂蛋白結(jié)合，例如極低密度脂蛋白，而apoE2和apoE3卻傾向于結(jié)合高密度脂蛋白。血漿中apoE4對極低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運清除作用強于apoE3，這會導致前者體內(nèi)LDLR的下調(diào)[19]。而最終結(jié)果是apoE4引起體內(nèi)脂質(zhì)水平的增高。最近的一項研究也證實[20]，正是由于apoE4與apoE3在分子結(jié)構(gòu)上的差異，apoE4相對于apoE3擁有較強的脂質(zhì)結(jié)合能力，而機體的代償機制與此效應疊加后，最終反而減弱了apoEε4等位基因攜帶者體內(nèi)極低密度脂蛋白殘粒從血漿中清除的能力，并且降低極低密度脂蛋白表面元件向高密度脂蛋白池的轉(zhuǎn)運，從而導致促粥樣硬化脂蛋白的增加，即極低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值增高。

3.2 apoE在大腦中的作用 大腦中的小膠質(zhì)細胞以及星形膠質(zhì)細胞可以合成分泌apoE，而這個過程受到各種應激刺激的影響，包括年齡、氧化應激、創(chuàng)傷、β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)的累積以及缺血[21]。在腦內(nèi)，apoE的常見受體有4類，分別是極低密度脂蛋白受體、apoE受體、LDLR以及LDLR相關(guān)蛋白[22]，其中apoE受體被認為是介導細胞外Aβ清除的主要受體。學者對apoE基因缺陷小鼠體外給予人工合成apoE后發(fā)現(xiàn)，小鼠的學習能力有所提高，證明apoE在神經(jīng)細胞的損傷修復、突觸結(jié)構(gòu)維持、營養(yǎng)支持方面發(fā)揮作用[23]。有研究證明，在神經(jīng)受損后，apoE表達增加，并且可以促進神經(jīng)突起的生長，在體內(nèi)外研究中均是如此，并且apoE3比apoE2和apoE4表現(xiàn)出更加明顯的促進出芽能力[24-26]。對apoE4轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)[27]，apoE4比apoE3更易于發(fā)生神經(jīng)特異性的水解切割作用，切割產(chǎn)物為apoE4 C端的部分片段，而其具有神經(jīng)毒性。James等[28]使用蛋白質(zhì)組學技術(shù)對apoE轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生缺血損傷前后的線粒體進行分析發(fā)現(xiàn)，在不同的apoE基因型小鼠中，線粒體蛋白表達存在差異。這為apoE基因型與缺血性腦卒中相關(guān)性的線粒體機制提供證據(jù)。一項對apoE基因多態(tài)性與正電子發(fā)射計算機斷層顯像的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)[29]，apoEε4等位基因攜帶者比非攜帶者腦血流量明顯下降，并且這些區(qū)域主要位于額葉、頂葉以及顳葉皮質(zhì)，這不僅與阿爾茨海默病的發(fā)生有關(guān)，并且可能與缺血性腦卒中的易患性相關(guān)。

4 缺血性腦卒中與apoE基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)

目前對apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的研究無統(tǒng)一結(jié)論。不同地域、人種、實驗操作以及疾病診斷標準都會影響實驗結(jié)果。一項關(guān)于apoE基因多態(tài)性與腦卒中關(guān)系的Meta分析表明，apoEε4等位基因是缺血性腦卒中發(fā)生的易患基因，相較于白種人，這種相關(guān)性在亞洲人群中表現(xiàn)更加明顯[30]。

年齡也許會對apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中之間的關(guān)系造成影響，即不同的年齡水平，apoE基因多態(tài)性對大腦代謝產(chǎn)生的影響可能不同。在一項對358 例60歲以下患有缺血性腦血管病的白種人人群的研究中發(fā)現(xiàn)，apoEε4等位基因與疾病沒有明顯的關(guān)系[31]。一項對13例圍生期缺血性腦卒中患兒的研究發(fā)現(xiàn)，圍生期缺血性腦卒中患兒攜帶apoEε4等位基因的比例較高[32]。圍生期缺血性腦卒中的發(fā)病率比兒童期缺血性腦卒中高出17倍，與成人大血管卒中的年發(fā)生率持平[33-34]。因此，盡管試驗樣本量較少，但是這一結(jié)論仍然值得繼續(xù)探究驗證，為圍生期缺血性腦卒中的早期干預提供基因指導。

腦血管疾病侵犯大腦額葉、顳葉以及邊緣系統(tǒng)后，可能會引起記憶、注意、執(zhí)行功能和語言等高級認知功能的受損，形成血管性癡呆。研究者對apoE基因多態(tài)性是否在腦血管疾病與血管性癡呆的聯(lián)系中起作用進行研究，發(fā)現(xiàn)攜帶apoEε4等位基因的患者暴露在血管危險因素下會增加患血管性癡呆的風險[35]。因此apoE基因多態(tài)性不僅與急性腦血管病的發(fā)生有關(guān)，并且在腦血管疾病的預后中也扮演重要角色。

apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的內(nèi)部機制研究仍不夠充分。當前，神經(jīng)蛋白質(zhì)組學技術(shù)進展迅速，在臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學領(lǐng)域協(xié)助識別生物學通路，闡釋腦血管病病理生理學機制，并且對新型治療診斷技術(shù)的發(fā)展也大有幫助[36]。已有學者使用蛋白質(zhì)組學技術(shù)對apoE血清亞型進行鑒定，并且使用了臨床易得的血清樣本，更適于在臨床常規(guī)檢測以及實驗室回顧性研究中開展[37]。盡管apoE基因在表達過程中各種修飾作用使基因組學的研究優(yōu)于蛋白質(zhì)層面的分析，但是對apoE分子生物學通路的研究方面，神經(jīng)蛋白質(zhì)組學技術(shù)仍然占有優(yōu)勢。蛋白質(zhì)中豐富的肽單元在疾病的病因、診斷以及治療中發(fā)揮重要的作用，因此深入研究基因影響下的血漿蛋白質(zhì)組的變化對于評價疾病潛在的生物標記以及治療藥物選擇具有重要意義[38]。

5 展 望

缺血性腦卒中是一個環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的疾病，apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的相關(guān)性仍需大量多中心大樣本的病理對照研究繼續(xù)探索。一方面不同地域人種中的研究有利于建立當?shù)厝毖阅X卒中發(fā)病風險基因信息，另一方面，在不同年齡、性別及疾病亞型人群中的研究對于闡釋apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的內(nèi)部機制提供幫助。聯(lián)合使用基因組學與蛋白質(zhì)組學技術(shù)探索apoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中關(guān)系的內(nèi)部機制將為進一步深入闡釋缺血性腦卒中發(fā)生的分子生物學機制提供有力支持。

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Research Progress on the Relationship Between Gene Polymorphism of Apolipoprotein E and Ischemic Stroke

CHENLi-xia1,SHIZheng-hong2.

(1.theSecondClinicalMedicalCollegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China; 2.DepartmentofNeurology,theSecondHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Apolipoprotein E(apoE) plays a vital role in the body.Its gene polymorphism can lead to the changes of structure and function of apoE.At present,studies worldwide have not achieved same conclusion of the relationship between gene polymorphism of apoE and ischemic stroke.Therefore multi center case-control studies with large samples are required for further verification.Moreover,the underlying biological mechanisms of the relationship between ischemic stroke and gene polymorphism of apoE have not been fully clarified so far.To apply the combination of genomics and proteomics technology may be conducive to study such molecular mechanisms.

Ischemic stroke； Apolipoprotein E； Polymorphism

R741.02

A

1006-2084(2015)12-2156-04

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.016

2014-07-21

2014-11-20 編輯：相丹峰