陳莉弘綜述，黃俊山審校

0 引 言

睡眠是個體生存發(fā)育所必需的一項重要生理活動，其對機(jī)體的體溫調(diào)節(jié)、能量平衡、免疫機(jī)能等起到關(guān)鍵作用。而睡眠剝奪則是研究睡眠機(jī)能的一個重要手段，睡眠剝奪本身在現(xiàn)代社會就十分普遍，其發(fā)生常伴隨有情緒、警覺、工作學(xué)習(xí)等方面的明顯變化。其中睡眠剝奪對認(rèn)知的影響一直是睡眠研究領(lǐng)域的熱點。大量研究證實無論是急性或慢性睡眠剝奪或僅是部分睡眠缺失均會對認(rèn)知水平造成很大影響［1］。隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，對睡眠的認(rèn)識早已由最初幾種神經(jīng)遞質(zhì)的改變轉(zhuǎn)向分子生物學(xué)層面的研究。因而文中在此擬對近年關(guān)于睡眠剝奪影響學(xué)習(xí)記憶的各種機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 睡眠剝奪與學(xué)習(xí)記憶

1.1 學(xué)習(xí)記憶 學(xué)習(xí)記憶是腦的基本功能。學(xué)習(xí)是指人和動物獲得外界信息的神經(jīng)過程，而記憶則是將獲得的信息儲存和讀出的過程。通過對學(xué)習(xí)記憶的研究我們發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性以及腦內(nèi)大量化學(xué)物質(zhì)相關(guān)。如:谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)、神經(jīng)肽類、一氧化氮等。腦組織中直接與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的組織包括海馬、大腦皮層、小腦、紋狀體等。

1.2 睡眠剝奪 睡眠剝奪是指由于環(huán)境或自身原因無法滿足正常睡眠的情況，一般指在24 h中的睡眠＜4h，并引起情緒、學(xué)習(xí)記憶、免疫功能等一系列改變的狀況，伴隨疲勞的增加可以引起生理、心理甚至行為的變化。大量研究發(fā)現(xiàn)睡眠對學(xué)習(xí)記憶的形成和鞏固具有重要的作用，睡眠參與記憶痕跡的轉(zhuǎn)化，將短時記憶碎片重新整合加工成為長時記憶，而這一轉(zhuǎn)化過程具有一定的選擇性，在一次睡眠中并非所有的記憶都能得到加工［2］。大量實驗表明，學(xué)習(xí)后快速眼動睡眠(rapid eye movement，REM)時間明顯增加，且隨著學(xué)習(xí)任務(wù)增多、任務(wù)的復(fù)雜性增加，REM時間的增加也會更加明顯，如果在此時發(fā)生睡眠剝奪，認(rèn)知水平顯著下降，且以學(xué)習(xí)和記憶能力受損最為明顯［3］?？梢娝吲c學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系密切相關(guān)。

2 睡眠剝奪改變腦內(nèi)化學(xué)物質(zhì)

2.1 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的改變 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)主要有興奮性氨基酸和抑制性氨基酸，谷氨酸和GABA分別是氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的代表，各自對神經(jīng)元活動起到興奮性或抑制性的作用。無論是興奮性氨基酸或抑制性氨基酸都對學(xué)習(xí)和記憶有很大影響。在學(xué)習(xí)過程中谷氨酸受體表達(dá)增加，此外谷氨酸還可改變突觸效能，從而有利于學(xué)習(xí)與記憶。如果谷氨酸表達(dá)水平降低，則可能會造成大腦皮層功能減退，出現(xiàn)記憶力、注意力下降以及大腦功能的紊亂。GABA與谷氨酸的功能相互拮抗，主要起抑制作用，與谷氨酸一同保證大腦處于興奮抑制的相對平衡狀態(tài)。研究人員通過腦電超慢漲落圖對腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行檢測，觀察到經(jīng)過28 h的睡眠剝奪后各種神經(jīng)遞質(zhì)均有所變化，其中谷氨酸、Ach和NE活動明顯減弱，GABA活動明顯增強(qiáng)［4］。

2.2 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的改變 腦內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-HT、NE等。對學(xué)習(xí)記憶的作用比較復(fù)雜，并且與睡眠覺醒相關(guān)。已知的NE與中樞學(xué)習(xí)記憶功能關(guān)系密切，NE可修復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞可塑性，增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶。Gais等［5］通過氣味識別實驗發(fā)現(xiàn)，減少NE釋放后，人對氣味識別的記憶能力明顯受損，而給予NE再攝取抑制劑后對氣味識別的記憶卻能得到鞏固?；淄鈧?cè)杏仁核是NE活性的關(guān)鍵位點，從基底外側(cè)杏仁核直接注入NE也可增強(qiáng)記憶，而破壞基底外側(cè)杏仁核或注入β受體拮抗劑可阻斷記憶的鞏固。而實驗證明睡眠剝奪后腦組織的NE明顯下降，可能與睡眠剝奪后NE合成速率減弱以至于腦內(nèi)NE缺乏影響動物的學(xué)習(xí)記憶能力。

5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)里經(jīng)典的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的14個受體亞型廣泛分布在整個中樞系統(tǒng)，通過作用于自身受體從而對腦內(nèi)復(fù)雜功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。Meneses等［6］通過放射自顯影技術(shù)發(fā)現(xiàn)經(jīng)過記憶訓(xùn)練的大鼠與衰老大鼠相比在記憶相關(guān)的腦區(qū)5-HT受體的表達(dá)有明顯的差異，說明5-HT參與學(xué)習(xí)與記憶的調(diào)節(jié)。5-HT作為一種神經(jīng)遞質(zhì)可以調(diào)節(jié)睡眠覺醒，其發(fā)揮作用主要取決于受體亞型、作用的腦區(qū)、以及是突觸前受體還是后受體等因素，但是由于5-HT受體的亞型眾多，因而對睡眠的調(diào)節(jié)比較復(fù)雜。有實驗發(fā)現(xiàn)整夜睡眠剝奪后各腦區(qū)5-HT2A受體結(jié)合力明顯增強(qiáng)，而這種增強(qiáng)卻隨著繼續(xù)睡眠剝奪而減弱［7］。

2.3 膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的改變 膽堿能系統(tǒng)的激活已被證實能夠顯著提高注意力、學(xué)習(xí)能力、記憶鞏固能力以及突觸可塑性(記憶形成的前提)。最早發(fā)現(xiàn)在覺醒和REM睡眠期(異相睡眠期間)Ach的水平較其他時間段高，間接說明REM睡眠很有可能在近期記憶的突觸可塑性上扮演了重要角色［8］。大腦皮層、一些邊緣結(jié)構(gòu)等腦區(qū)內(nèi)富含Ach能纖維，在邊緣系統(tǒng)中，尤其是隔區(qū)-海馬-邊緣葉這條M樣Ach能通路與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，這些腦區(qū)的損傷可引起學(xué)習(xí)記憶的缺陷，出現(xiàn)順行性遺忘等。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)乙酰膽堿和膽堿酯酶的濃度變化是異相睡眠剝奪后大鼠記憶能力減弱的主要原因［9］。若在異相睡眠窗間注射Ach抑制劑東莨菪堿，可顯著降低大鼠回避反應(yīng)中的正確回避次數(shù) ，可見Ach對學(xué)習(xí)記憶有著重要的作用，且異相睡眠剝奪后學(xué)習(xí)記憶功能受損程度與海馬內(nèi)膽堿能遞質(zhì)傳遞效率下降有關(guān)。96 h睡眠剝奪后大鼠海馬組織內(nèi)的AchE活性明顯增高，因而水解Ach的速率增加，腦組織中的乙酰膽堿含量下降，從而影響學(xué)習(xí)記憶活動。但是隨后Gais和Born［10］也提出在慢波睡眠期間低水平的乙酰膽堿對于陳述性記憶的鞏固起到關(guān)鍵作用，這可能由于不同類型記憶鞏固的條件差異或是睡眠自身復(fù)雜性所致。

2.4 肽類神經(jīng)遞質(zhì)的改變 神經(jīng)肽類物質(zhì)廣泛分布在腦組織中學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵腦區(qū)，尤其在海馬區(qū)、杏仁核以及基底前腦上。神經(jīng)肽之間相互聯(lián)系，并且能與膽堿能、谷氨酸能、多巴胺能以及GABA能神經(jīng)通路相互作用［11］。并且神經(jīng)肽類物質(zhì)與睡眠密切相關(guān)，如神經(jīng)肽B(Neuropeptide B，NPB)和神經(jīng)肽Y。NPB是由Fuji等［12］在2002年所發(fā)現(xiàn)的一種與GPR-7耦聯(lián)的一種含有29個氨基酸殘基的肽類物質(zhì)，其氮末端色氨酸C-6被特殊溴化，因此命名為NPB。研究發(fā)現(xiàn)向大鼠腦室內(nèi)注入NPB可降低覺醒時間，增加慢波睡眠時間，這一現(xiàn)象與NPB劑量相關(guān)［13］。慢性睡眠剝奪后學(xué)習(xí)記憶的改變很有可能與NPB或其相關(guān)受體表達(dá)變化相關(guān)。除此之外，睡眠剝奪引起的學(xué)習(xí)記憶能力下降還與神經(jīng)肽Y、瘦素、食欲素等相關(guān)［14］。

2.5 其他化學(xué)物質(zhì) 腦內(nèi)影響睡眠的物質(zhì)一直是研究的重點，除了上文提到的幾大類神經(jīng)遞質(zhì)外還有許多其他的化學(xué)物質(zhì)，如一氧化氮、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素 1(interleukin，IL-1)等。

一氧化氮能神經(jīng)元在中樞中主要分布在大腦皮層、海馬、小腦、嗅球、紋狀體、腦干等部位，其對學(xué)習(xí)記憶的作用比較復(fù)雜。業(yè)已證明學(xué)習(xí)記憶過程中伴有腦內(nèi)一氧化氮合成酶活性和一氧化氮能神經(jīng)元上調(diào)，而抑制一氧化氮生成則可使多種動物的學(xué)習(xí)記憶力下降。海馬及前額皮質(zhì)處一氧化氮合成酶表達(dá)下降可能是睡眠剝奪影響學(xué)習(xí)記憶能力的機(jī)制之一［15］。然而過量的一氧化氮具有神經(jīng)毒性，過量的一氧化氮可引起DNA的損傷和突變，加快氧自由基的釋放，從而損傷神經(jīng)細(xì)胞［16］。睡眠剝奪也可誘發(fā)小鼠腦一氧化氮增加，認(rèn)知能力顯著下降，這可能是因為過量一氧化氮產(chǎn)生的毒性物質(zhì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時線粒體功能紊亂使氧自由基釋放，引起腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷。這可能是睡眠剝奪通過一氧化氮影響學(xué)習(xí)記憶能力的另一機(jī)制。細(xì)胞因子中研究的比較深入的有 IL-1、IL-6、TNF-α 等，與睡眠剝奪后認(rèn)知損傷也有一定關(guān)系。

3 睡眠剝奪對腦組織的損傷

腦組織中的海馬與學(xué)習(xí)和記憶過程密切聯(lián)系。若同時大范圍損傷雙側(cè)海馬可造成近期事實記憶能力喪失。馬雙雙等［17］對睡眠剝奪的大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪組大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞線粒體高度腫脹、可見明顯的脫顆粒、嵴斷裂和溶解現(xiàn)象，海馬CA1區(qū)椎體細(xì)胞排列疏松，尼氏小體減少或消失，各部位超微結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)不同程度改變，如軸突水腫明顯，線粒體損傷明顯。這種是由睡眠剝奪導(dǎo)致的海馬損傷從而引起學(xué)習(xí)記憶能力下降。研究發(fā)現(xiàn)腦組織中其他與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的組織，如前額皮質(zhì)、下丘腦等，在睡眠剝奪模型的大鼠中也有不同的受損表現(xiàn)。

4 睡眠剝奪對突觸可塑性的影響

學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度的可塑性，包括神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)環(huán)路及突觸連接等不同水平的可塑性，其中突觸連接是神經(jīng)元之間信息傳遞的重要環(huán)節(jié)，是神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵部位。通常習(xí)慣通過研究海馬的長時程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)來測量突觸可塑性，LTP是發(fā)生在兩個神經(jīng)元信號傳輸中的一種持久性增強(qiáng)現(xiàn)象，最早是由泰耶·勒莫在兔海馬體中發(fā)現(xiàn)的，現(xiàn)已成為研究學(xué)習(xí)記憶的重要電生理指標(biāo)。LTP的幅度會隨著晝夜節(jié)律和睡眠覺醒發(fā)生變化，對于大鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)其在夜間活動時LTP出現(xiàn)增多，而在白天時則減少。也有實驗表明睡眠剝奪可以抑制大鼠海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞由N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDA)受體介導(dǎo)的LTP誘出。近年來的研究表明長時程增強(qiáng)LTP效應(yīng)的強(qiáng)度與動物的記憶能力有顯著地相關(guān)性，長時間睡眠剝奪可明顯抑制大鼠海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞由NMDA受體介導(dǎo)的LTP從而顯著影響大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。國內(nèi)外研究證實:采用單平臺法睡眠剝奪24、48、72h損害海馬CA1區(qū)LTP，且72 h睡眠剝奪比24 h睡眠剝奪損害程度更強(qiáng)［18］?？梢娝邉儕Z對大腦突觸可塑性的損害是隨著剝奪時間的延長而加深的。

5 睡眠剝奪導(dǎo)致基因改變

睡眠剝奪后相關(guān)基因的改變是比較復(fù)雜的。可根據(jù)其作用機(jī)制大體分為改變與突觸可塑性相關(guān)的基因，與神經(jīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因，與神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)相關(guān)的基因等。

5.1 與突觸可塑性相關(guān)的基因 神經(jīng)營養(yǎng)因子能維持神經(jīng)元生存、促進(jìn)突觸生長，當(dāng)前額葉、海馬等腦區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏時 ，可造成相應(yīng)腦功能抑制［19］。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是腦內(nèi)神經(jīng)元生存所依賴的一種重要營養(yǎng)因子，可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化、維持神經(jīng)細(xì)胞正常功能等。無論BDNF作用于突觸前膜還是突觸后膜都可以誘導(dǎo)產(chǎn)生 LTP，而一旦外源性BDNF消除后，LTP則可被阻斷。通過觀察發(fā)現(xiàn)急性睡眠剝奪后可造成BDNF表達(dá)的增加，反映了機(jī)體的某種代償保護(hù)機(jī)制［20］。然而隨著睡眠剝奪時間不斷延長，這種代償機(jī)制也終被打破造成認(rèn)知功能的損害。海馬磷酸化環(huán)磷酸腺苷相應(yīng)元件結(jié)合蛋白(phosphorylated camp response element binding protein，pCREB)表達(dá)降低，作為哺乳動物長時記憶突觸可塑性標(biāo)志物之一，pCREB廣泛存在于神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)，有利于神經(jīng)元生長并對記憶的形成起到關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是短時記憶向長時記憶加工的一個分子開關(guān)。有研究表明小鼠睡眠剝奪后其海馬pCREB表達(dá)含量明顯低于對照組，阻礙學(xué)習(xí)記憶中的突觸形成，造成小鼠記憶功能降低［21］。

5.2 與神經(jīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因 絲裂原活化蛋白激酶被認(rèn)為與神經(jīng)元的存活及凋亡有關(guān)，在由一氧化氮引起的體外培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元凋亡過程中，抑制JNK/p38活性可顯著抑制這些神經(jīng)元的凋亡。而在神經(jīng)生長因子、BDNF等促進(jìn)神經(jīng)元存活的過程中，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)起著促進(jìn)存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。有研究發(fā)現(xiàn)REM睡眠剝奪后，ERK活性明顯下降而，JNK蛋白表達(dá)量明顯增加，這種機(jī)制可能使得神經(jīng)細(xì)胞凋亡從而影響動物學(xué)習(xí)記憶能力。

5.3 其他相關(guān)基因 與睡眠和學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的基因眾多，除上述基因外，尚有很多可以繼續(xù)探究。當(dāng)前睡眠研究領(lǐng)域普遍認(rèn)為睡眠有利于認(rèn)知過程，而睡眠缺失會阻礙細(xì)胞或突觸的正常運作從而干擾學(xué)習(xí)、記憶［22］。

6 結(jié) 語

學(xué)習(xí)是一個動態(tài)的復(fù)雜過程，激活任意一個影響記憶形成的結(jié)構(gòu)都將對記憶鞏固產(chǎn)生復(fù)雜影響。因而研究睡眠對學(xué)習(xí)記憶的影響也要從多方面進(jìn)行綜合考慮。綜上所述，睡眠剝奪對學(xué)習(xí)記憶影響的機(jī)制主要可以從改變與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、對神經(jīng)組織的直接損傷、對突觸可塑性的影響以及相關(guān)基因的改變這幾個途徑來解釋。在這幾種途徑中是否有一條途徑占主導(dǎo)地位尚不清楚。當(dāng)前對睡眠剝奪影響學(xué)習(xí)記憶的研究已經(jīng)由最初的神經(jīng)遞質(zhì)改變的研究轉(zhuǎn)向到分子生物學(xué)水平的研究，這一點是很大的突破。但是目前一直停留在對睡眠機(jī)制的研究，尚缺乏睡眠與臨床疾病的相關(guān)研究，因而今后可加大睡眠剝奪對疾病影響的探討，考慮睡眠剝奪是否會導(dǎo)致神經(jīng)變性以及與神經(jīng)變性疾病等有無關(guān)聯(lián)。近年來已有研究表明長期睡眠剝奪可導(dǎo)致腦內(nèi)淀粉樣斑塊沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)等，但就其機(jī)制尚無明確答案，可進(jìn)一步探討睡眠剝奪對腦內(nèi)淀粉樣前體蛋白(amyIoid precursor protein，APP)的分解，如探討睡眠剝奪后APPα-分泌酶、β-分泌酶表達(dá)情況等。

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