李淑華綜述，張俊祥審校

0 引 言

關(guān)節(jié)軟骨是維持關(guān)節(jié)功能健康的重要結(jié)構(gòu)之一，屬透明軟骨，易遭受創(chuàng)傷或出現(xiàn)退行性改變，損傷后不能自愈，以膝關(guān)節(jié)最易受累，且常繼發(fā)出現(xiàn)軟骨下骨質(zhì)或關(guān)節(jié)其他組織的改變［1］。關(guān)節(jié)軟骨主要由膠原蛋白、蛋白多糖和水組成，細(xì)胞成分含量極少。軟骨退變與損傷主要是膠原纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的破壞，蛋白多糖的丟失及軟骨內(nèi)自由水含量的增加。目前，磁共振生理成像技術(shù)提供了一種非侵入性評(píng)估軟骨組成及超微結(jié)構(gòu)的方法。文中就膝關(guān)節(jié)軟骨的幾種生理磁共振成像技術(shù)進(jìn)行綜述。

1 軟骨組成及功能

關(guān)節(jié)軟骨的主要成分為軟骨細(xì)胞和豐富的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)。軟骨細(xì)胞含量極少，約占軟骨含量的4%;ECM主要由水、較低濃度的蛋白多糖及Ⅱ型膠原蛋白組成，其中水約占ECM的65%～85%。蛋白多糖組成軟骨重量的3%～10%，控制軟骨的抗壓程度。膠原蛋白約占軟骨重量的15%～20%，負(fù)責(zé)組織的拉抻強(qiáng)度。關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)缺乏淋巴、血管和神經(jīng)，損傷后難以自愈和修復(fù)。因此，保證關(guān)節(jié)健康最重要的是保護(hù)軟骨大分子基質(zhì)。

關(guān)節(jié)軟骨的大分子網(wǎng)絡(luò)基質(zhì)主要由Ⅱ型膠原以網(wǎng)狀支架的形式排列而成。膠原蛋白網(wǎng)是拉力和剪力的主要來源，決定了組織的各向異性。按膠原纖維的含量及排列方式的不同，由軟骨表面至軟骨下骨可將軟骨依次分為表淺層、中間層、深層和鈣化層。表淺層主要由平行于關(guān)節(jié)面的膠原纖維及細(xì)長(zhǎng)軟骨細(xì)胞構(gòu)成;中間層亦稱過渡層，其膠原纖維雜亂無章排列，中間鑲嵌有圓形軟骨細(xì)胞;深層也稱放射層，由粗大的膠原纖維束及細(xì)長(zhǎng)軟骨細(xì)胞組成，多以垂直于關(guān)節(jié)面方向排列;鈣化層位于骨-軟骨交界面間，其內(nèi)膠原纖維呈交叉排列，將軟骨固定于軟骨下骨質(zhì)中［2］。關(guān)節(jié)軟骨的主要蛋白多糖成分是聚集蛋白聚糖，其由核心蛋白及帶負(fù)電荷的糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)側(cè)鏈硫酸軟骨素和硫酸角質(zhì)素構(gòu)成，聚集蛋白聚糖通過一個(gè)連接蛋白結(jié)合于透明質(zhì)酸主鏈組裝成高分子結(jié)構(gòu)單體。核心蛋白由3個(gè)球狀結(jié)構(gòu)域(G1，G2和G3)和球間結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。G1結(jié)構(gòu)域位于N-末端，與連接蛋白相互作用將聚集蛋白聚糖附著于透明質(zhì)酸主鏈，而G3結(jié)構(gòu)域位于糖蛋白的C-末端。連接域在G2與G3結(jié)構(gòu)域之間將硫酸角質(zhì)素和硫酸軟骨素側(cè)鏈連接到核心蛋白［3］。

帶負(fù)電荷的GAG側(cè)鏈聚集一起固定在ECM，稱為固定電荷;該固定電荷濃度被稱為關(guān)節(jié)軟骨的固定電荷密度(fixed charge density，F(xiàn)CD)，可吸引關(guān)節(jié)積液中的水分子和陽(yáng)離子。同時(shí)帶負(fù)電荷的GAG側(cè)鏈間產(chǎn)生的排斥力，為負(fù)荷分配提供了潛在的粘彈性［4］。然而，膠原纖維網(wǎng)的拉伸強(qiáng)度限制了GAG側(cè)鏈間的排斥力。因此，為了保證軟骨的正常功能，ECM需要維持聚集蛋白聚糖的壓力與膠原蛋白網(wǎng)拉抻強(qiáng)度間的微妙平衡。

2 磁共振生理成像技術(shù)

2.1 鈉成像 鈉存在于軟骨基質(zhì)內(nèi)，其含量與軟骨內(nèi)FCD相平衡，具有特殊共振頻率，軟骨內(nèi)蛋白多糖的硫酸鹽和羧基帶負(fù)電荷，使得軟骨內(nèi)鈉濃度高于周圍滑液和骨骼。通過Na+-MRI測(cè)量軟骨內(nèi)鈉離子信號(hào)強(qiáng)度，進(jìn)而換算成鈉離子濃度，可評(píng)價(jià)軟骨內(nèi)GAG含量及FCD。正常透明軟骨富含蛋白多糖，鈉濃度較高，軟骨損傷時(shí)，蛋白多糖減少，鈉濃度則降低。

Madelin等［5］利用7.0T 磁共振對(duì)19例健康志愿者和28例骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行膝關(guān)節(jié)鈉成像，發(fā)現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎組的Na+濃度比正常對(duì)照組顯著降低，提示該技術(shù)在骨性關(guān)節(jié)炎軟骨病變?cè)\斷中的價(jià)值。多個(gè)研究表明，鈉成像亦可監(jiān)測(cè)軟骨修復(fù)過程中軟骨內(nèi)蛋白多糖的變化［6］。

雖然鈉成像評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)軟骨具有廣闊的前景，但技術(shù)方面仍然存在著多種挑戰(zhàn)。由于生物組織內(nèi)Na+含量相對(duì)較低及其低的磁旋比，導(dǎo)致采集到軟骨內(nèi)23Na的信號(hào)極低，同時(shí)23Na極短的縱向弛豫時(shí)間使得軟骨內(nèi)鈉濃度的測(cè)量極其困難。目前采用多種K空間填充方式的三維成像技術(shù)提高了組織信噪比，縮短了圖像掃描時(shí)間。另外鈉成像需要專有的接受線圈，同時(shí)在鑒別關(guān)節(jié)軟骨的高信號(hào)和關(guān)節(jié)積液方面比較困難。反轉(zhuǎn)恢復(fù)脈沖及重復(fù)時(shí)間縮短的T1加權(quán)序列的運(yùn)用可抑制關(guān)節(jié)積液信號(hào)［7-8］。

2.2 軟骨磁共振延遲增強(qiáng)掃描(delayed gadolinium enhanced magnetic resonance imaging of cartilage，dGEMRIC)dGEMRIC為經(jīng)靜脈注射二乙三胺五乙酸釓(gadolinium diethyl triamine-pentoacetic acid，Gd-DTPA)后，在延遲期進(jìn)行一系列T1加權(quán)掃描，所獲得的T1加權(quán)像經(jīng)計(jì)算得出定量T1弛豫時(shí)間圖，通過測(cè)量 T1值，用來計(jì)算 Gd-DTPA2-，提供GAG的分布圖，了解關(guān)節(jié)軟骨中GAG含量，其基本原理是二價(jià)陰離子在軟骨內(nèi)的分布與GAG分布呈負(fù)相關(guān)，因而dGEMRIC可間接測(cè)量關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)固定電荷密度。軟骨內(nèi)帶負(fù)電荷的蛋白多糖與帶陰離子的對(duì)比劑Gd-DTPA2-相互排斥，在富含蛋白多糖的健康關(guān)節(jié)軟骨中濃聚低，而在蛋白多糖減少的軟骨內(nèi)濃聚較高，同時(shí)導(dǎo)致軟骨橫向弛豫時(shí)間縮短。大量研究證明dGEMRIC對(duì)軟骨內(nèi)蛋白多糖的含量測(cè)定具有很好的敏感性及特異性。

正常關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中GAG含量從軟骨淺層到深層逐漸增多。多項(xiàng)研究表明注射Gd-DTPA后，膝關(guān)節(jié)軟骨深層T1值高于表淺層，承重區(qū)高于非承重區(qū)，這與蛋白多糖的空間分布相一致［9-10］。dGEMRIC可用于骨關(guān)節(jié)炎早期軟骨改變及局灶性軟骨缺損的縱向研究，van Tiel等［11］采用3.0T磁共振對(duì)20例早期骨性關(guān)節(jié)炎患者在7d內(nèi)行2次3D dGEMRIC，結(jié)果顯示該檢查的可重復(fù)性好。國(guó)外有學(xué)者利用dGEMRIC對(duì)31例膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)手術(shù)后的患者進(jìn)行縱向研究，證實(shí)dGEMRIC能夠有效地評(píng)價(jià)軟骨的修復(fù)過程［12］。同時(shí)，在膝關(guān)節(jié)軟骨移植后效果評(píng)價(jià)方面，dGEMRIC能夠監(jiān)測(cè)軟骨移植后GAG含量的變化，為評(píng)估軟骨損傷程度和手術(shù)效果提供了更加科學(xué)、客觀的參考指標(biāo)［13］。將dGEMRIC用于膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶損傷及半月板病變的患者，結(jié)果與正常對(duì)照組相比，患者組軟骨T1弛豫時(shí)間縮短，表明dGEMRIC可發(fā)現(xiàn)外傷后早期的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎［14-15］。

由于大量對(duì)比劑的使用，該技術(shù)可能存在一些安全隱患，如出現(xiàn)過敏反應(yīng)或腎源性系統(tǒng)纖維化等。在不同組織內(nèi)對(duì)比劑的弛豫時(shí)間是可變的，以及對(duì)比劑可以不同的血液濃度進(jìn)入軟骨內(nèi)，這些均可能影響 Gd-DTPA的平衡濃度，進(jìn)而影響對(duì)軟骨內(nèi)GAG含量的評(píng)價(jià)。再者，Gd-DTPA影響T2弛豫時(shí)間的準(zhǔn)確度及軟骨厚度的測(cè)量，加上掃描時(shí)間長(zhǎng)，軟骨磁共振延遲增強(qiáng)掃描有待于在臨床研究中進(jìn)一步優(yōu)化。

2.3 T1ρ成像 T1ρ成像技術(shù)主要評(píng)價(jià)處于射頻脈沖磁場(chǎng)中的組織自旋弛豫值(T1)，目前較常采用的是在標(biāo)準(zhǔn)快速自旋回波序列前加用自旋鎖定的預(yù)脈沖進(jìn)行預(yù)磁化，通過設(shè)定不同自旋鎖定脈沖的長(zhǎng)度而得到一系列T1ρ加權(quán)圖像，從而計(jì)算出T1ρ值。T1ρ弛豫時(shí)間易受低頻水分子與周圍大分子間相互作用的影響，在施加自旋鎖定預(yù)脈沖過程中，結(jié)合水比自由水分子能量衰減迅速。軟骨ECM可限制水分子運(yùn)動(dòng)，若細(xì)胞外蛋白多糖、膠原纖維的密度或排列方式發(fā)生變化，其T1ρ值則高于正常軟骨，尤其對(duì)蛋白多糖丟失，T1ρ具有較高的敏感性和特異性。正常軟骨內(nèi)T1ρ值從軟骨深層到表淺層逐漸升高。

T1ρ成像技術(shù)已經(jīng)成功運(yùn)用于觀察骨性關(guān)節(jié)炎患者軟骨基質(zhì)的變化。Goto等［16］對(duì)32例膝關(guān)節(jié)無癥狀患者進(jìn)行3.0T磁共振檢查，發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)軟骨T1ρ值與年齡呈正相關(guān)，承重區(qū)T1ρ值高于非承重區(qū)。且T1ρ成像比T2mapping成像更能敏感地檢測(cè)早期軟骨退變。骨性關(guān)節(jié)炎患者軟骨T1ρ的升高能預(yù)測(cè)軟骨退變進(jìn)程［17］。T1ρ成像技術(shù)能夠敏感性評(píng)估創(chuàng)傷及手術(shù)后膝關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的改變。Li等［18］采用3.0T磁共振對(duì)12例急性前交叉韌帶(anterior cruciate ligament，ACL)損傷患者和10例健康者行膝關(guān)節(jié)檢查，術(shù)后1年，脛骨軟骨T1ρ值高于對(duì)照組，而T2值與對(duì)照組無顯著性差異，提示T1ρ能夠早期檢測(cè)術(shù)后膝關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的改變。Su等［19］對(duì)15例急性ACL損傷患者進(jìn)行膝關(guān)節(jié)磁共振檢查及術(shù)后2年隨訪，重建術(shù)后2年脛骨及股骨內(nèi)側(cè)髁區(qū)軟骨T1ρ升高，說明T1ρ能夠早期敏感性定量評(píng)價(jià)ACL損傷及重建術(shù)后軟骨生化成分變化。且T1ρ成像在監(jiān)測(cè)軟骨修復(fù)過程中關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)變化方面較T2mapping技術(shù)更加敏感［20］。但T1ρ成像技術(shù)在施加自旋鎖定預(yù)脈沖時(shí)需要高射頻能量，將會(huì)導(dǎo)致射頻能量吸收率升高，機(jī)體組織產(chǎn)熱。

2.4 T2mapping成像 T2mapping采用多層面多回波序列成像，在靜磁場(chǎng)內(nèi)施加一個(gè)90°射頻脈沖，偶極子吸收能量后變得極不穩(wěn)定，通過向周圍自旋-晶格系統(tǒng)釋放能量維持平衡。T2值即代表偶極子在受激勵(lì)后釋放能量這一過程所需時(shí)間。T2橫向磁化主要受軟骨組織結(jié)構(gòu)各向異性的影響，與膠原蛋白的含量、排列方向及水的含量有關(guān)［21］。通過測(cè)量T2弛豫時(shí)間可定量分析關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)組織成分的變化。正常膝關(guān)節(jié)軟骨T2值從深層至表淺層依次升高。

T2mapping已經(jīng)被臨床用于評(píng)估膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者軟骨組織成分及超微結(jié)構(gòu)。軟骨T2值隨年齡增長(zhǎng)而升高，特別表淺層更易發(fā)生退行性改變。無論在體外研究或體內(nèi)研究中，T2mapping可提高早期軟骨退變的檢出率［22］。隨X線片膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎分級(jí)程度的升高，軟骨T2值相應(yīng)升高。此外，X線片未發(fā)現(xiàn)異常的骨性關(guān)節(jié)炎高?；颊吲c正常志愿者相比，軟骨T2值非均一性升高［23］。有研究報(bào)道，局部軟骨損傷、半月板撕裂及骨髓水腫與軟骨T2弛豫時(shí)間具有一定相關(guān)性，軟骨T2值的升高可預(yù)測(cè)局部軟骨損傷的進(jìn)程［24］。T2mapping也可用于評(píng)估創(chuàng)傷或術(shù)后軟骨的組織學(xué)變化以及監(jiān)測(cè)軟骨修復(fù)過程中軟骨基質(zhì)的改變。研究者利用3.0T磁共振T2mapping成像對(duì)6例基質(zhì)誘導(dǎo)的自體軟骨移植患者進(jìn)行移植軟骨分層定量評(píng)價(jià)，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月移植區(qū)全層T2值顯著高于鄰近正常軟骨，術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月修復(fù)區(qū)淺層軟骨T2值顯著高于深層，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月修復(fù)區(qū)深淺層T2值縱向變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［25］。該項(xiàng)研究提示基質(zhì)誘導(dǎo)自體軟骨移植術(shù)后T2mapping可作為評(píng)估關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)效果的重要依據(jù)。軟骨的T2弛豫時(shí)間受多種因素的影響，包括成像序列的類型，成像參數(shù)及射頻線圈的選擇。

2.5 化學(xué)交換飽和傳遞(chemical exchange saturation transfer，CEST)CEST是在磁化傳遞及化學(xué)交換的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種磁共振成像技術(shù)，利用特定的偏飽和脈沖對(duì)軟骨內(nèi)的GAG進(jìn)行充分預(yù)飽和，經(jīng)過化學(xué)交換進(jìn)一步影響水的信號(hào)強(qiáng)度，通過檢測(cè)水的信號(hào)間接反映GAG的信息［26］。

CEST成像技術(shù)采用三維梯度回波序列，具有合理的掃描時(shí)間，對(duì)GAG變化有高度特異性，已經(jīng)被用于 3.0T 及7.0T 磁共振。Schmitt等［27］采用7.0T磁共振對(duì)膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)術(shù)后的13名患者進(jìn)行GAG CEST成像，發(fā)現(xiàn)與健康膝關(guān)節(jié)軟骨相比，修復(fù)軟骨 CEST值降低，認(rèn)為 CEST是一種評(píng)估軟骨GAG含量的有效方法。目前，CEST成像評(píng)估關(guān)節(jié)軟骨的臨床應(yīng)用尚不明確。

2.6 擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)DWI是基于水分子運(yùn)動(dòng)成像，其定量測(cè)量主要依賴表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)。正常關(guān)節(jié)軟骨中的大分子基質(zhì)有效限制了水的自由擴(kuò)散，而軟骨損傷后，表層的Ⅱ型膠原退變或破壞，軟骨內(nèi)水含量增加、擴(kuò)散阻力降低使水分子擴(kuò)散加快，導(dǎo)致軟骨ADC值增高。

DWI能夠發(fā)現(xiàn)軟骨形態(tài)改變前的早期軟骨損傷。Xu等［28］對(duì)42例膝關(guān)節(jié)早期損傷患者及30例健康志愿者進(jìn)行擴(kuò)散加權(quán)成像，ADC值在早期膝關(guān)節(jié)軟骨損傷患者組升高。DWI亦可用于關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)術(shù)后評(píng)估，鑒別不同軟骨修復(fù)組織的生化成分，為臨床外科治療方法的選擇提供新思路。

2.7 擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)DTI是在DWI基礎(chǔ)上在6個(gè)以上線性方向上施加擴(kuò)散敏感梯度而獲取的圖像。即通過量化水分子的各向異性來研究組織的微觀結(jié)構(gòu)和功能改變情況［29］，進(jìn)而反映關(guān)節(jié)軟骨膠原纖維結(jié)構(gòu)的變化。DTI在骨關(guān)節(jié)炎早期軟骨損傷診斷中具有一定價(jià)值。Raya等［30］利用7.0 T磁共振對(duì)10例健康志愿者和5例骨性關(guān)節(jié)炎患者行膝關(guān)節(jié)全區(qū)域DTI，發(fā)現(xiàn)ADC值在骨性關(guān)節(jié)炎患者股骨外側(cè)髁、脛骨外側(cè)髁及股骨滑車區(qū)明顯升高，F(xiàn)A值在脛骨外側(cè)髁明顯降低。亦有研究證實(shí)DTI有助于軟骨損傷的分級(jí)［31］。

然而，DTI運(yùn)用于人體膝關(guān)節(jié)技術(shù)上仍具有一定挑戰(zhàn)性。因?yàn)樵搾呙杓夹g(shù)需要高的空間分辨率及薄層掃描，且需要高場(chǎng)強(qiáng)和專用線圈最大限度地提高信噪比。

3 結(jié) 語

多種生理磁共振成像技術(shù)可以非侵入性評(píng)估膝關(guān)節(jié)軟骨化學(xué)組成及超微結(jié)構(gòu)。大量現(xiàn)有可用方法說明每種成像技術(shù)都有其固有的局限性，在提供軟骨蛋白多糖及膠原蛋白含量方面具有不同的敏感性和特異性。盡管存在其不足，但是生理磁共振成像技術(shù)已經(jīng)被成功運(yùn)用于臨床，如生理磁共振成像技術(shù)能夠發(fā)現(xiàn)早期軟骨變性，監(jiān)測(cè)軟骨病變進(jìn)展及治療后改變。然而，目前仍需要更多的關(guān)于該先進(jìn)成像技術(shù)的研究，以便更好地理解膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及軟骨病變進(jìn)展。

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