鐘晗，樂可佳，崔敏

(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥劑科，上海 200127)

頭孢吡肟致肝功能損傷1例

鐘晗，樂可佳，崔敏

(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥劑科，上海 200127)

頭孢吡肟；損傷，肝功能；不良反應

1 病例介紹

患者，男，32歲。2014年10月1日因交通事故致頭部外傷，2 h后到當?shù)蒯t(yī)院急診診治，完善術前準備后急診全麻下行額顳頂硬膜下血腫清除+去骨瓣減壓術，術后入住神經外科重癥監(jiān)護室，予以氣管切開、心電監(jiān)護、脫水降顱壓、抗感染等治療(具體治療藥物不詳)。為進一步治療于2014年10月10日入我院重癥監(jiān)護室。既往史：既往健康，無肝病史，無過敏史。入院體檢：體溫37.8 ℃，心率64次·min-1，呼吸12次·min-1，血壓140/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，昏迷，定向力喪失；雙瞳直徑2 mm，瞳孔等圓、等大，對光反射缺失；皮膚、鞏膜無黃染；心律齊，未聞及雜音；雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音；腹軟，無壓痛；神經系統(tǒng)檢查陰性。診斷：重度顱腦外傷。血常規(guī)：白細胞計數(shù)17.6×109·L-1，中性粒細胞百分比87.1%，血紅蛋白127.0 g·L-1，血小板計數(shù)292.0×109·L-1；尿常規(guī)未見明顯異常；肝腎功能：丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)116 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移(aspertate aminotransferase，AST)121 U·L-1，直接膽紅素(bilirubin direct，D-BiL)3.4 μmol·L-1，總膽紅素(total bilirubin，T-BiL)9.3 μmol·L-1，肌酐49.8 μmol·L-1；高敏C-反應蛋白161.0 mg·L-1，降鈣素原0.2 ng·mL-1；丙型肝炎病毒抗體陰性，乙型肝炎病毒五項陰性。醫(yī)囑：注射用鹽酸頭孢吡肟(商品名：馬斯平，中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：3M00988)2 g，q12h，靜脈滴注(2014年10月10日—2014年10月23日)；注射用鹽酸氨溴索(商品名：蘭蘇，常州四藥制藥有限公司，批號：20140619G6)60 mg，bid，靜脈滴注(2014年10月10日—2014年11月7日)；注射用奧美拉唑(商品名：奧克，常州四藥制藥有限公司，批號：20140525D2)40 mg，bid，iv(2014年10月10日—2014年11月7日)；多烯磷脂酰膽堿注射液[商品名：易善復，賽諾菲(北京)制藥有限公司，批號：141955]697.5 mg，qd，靜脈滴注(2014年10月11日—2014年11月7日)；注射用還原型谷胱甘肽(商品名：阿拓莫蘭，重慶藥友制藥有限責任公司，批號：14020490)1.8 g，qd，靜脈滴注(2014年10月11日—2014年11月7日)；人血清蛋白(商品名：貝林，瑞士杰特貝林生物制藥有限公司，批號：4312100355)10 g，qd，靜脈滴注(2014年10月11日—2014年10月18日)；甘露醇注射液(上海百特醫(yī)療用品有限公司，批號：S1407118)250 mL，q8h，靜脈滴注(2014年10月11日—2014年11月3日)；呋塞米注射液(上海禾豐制藥有限公司，批號：34140502)20 mg，bid，iv(2014年10月11日—25日)。-

治療期間患者ALT和AST持續(xù)升高，至2014年10月21日，患者肝功能：ALT 1 494 U·L-1，AST 359 U·L-1，D-BiL 3.9 μmol·L-1，T-BiL 9.2 μmol·L-1，余無明顯變化?？紤]患者ALT和AST升高可能與注射用鹽酸頭孢吡肟相關，于2014年10月23日11：00停用該藥。2014年10月24日患者肝功能：ALT 677 U·L-1，AST 201 U·L-1，D-BiL 3.9 μmol·L-1，T-BiL 8.9 μmol·L-1。至2014年10月31日，ALT 208 U·L-1，AST 76 U·L-1，D-BiL 4.1 μmol·L-1，T-BiL 2.1 μmol·L-1，患者肝功能好轉。

2 討論

藥源性肝損傷是指藥物和(或)化學物質經呼吸道、消化道或靜脈等途徑進入人體而導致的肝臟損傷[1]。多數(shù)頭孢菌素大劑量應用可導致氨基轉移酶、堿性磷酸酶、血膽紅素等值的升高[2]。頭孢吡肟為第四代頭孢菌素類藥物，臨床主要用于各種嚴重的感染，如呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、膽道感染、敗血癥等，亦可用于粒細胞減少性發(fā)熱的經驗治療[3]。最常見的不良反應是局部刺激、二重感染、消化道反應等，檢驗結果變化有ALT和AST升高等，不良反應輕微而短暫，終止治療少見[2]。

本例患者考慮頭孢吡肟引起藥源性肝損傷不良反應可能性大。依據(jù)是：①肝損傷的出現(xiàn)與頭孢吡肟的使用有時間相關性，該患者在使用注射用鹽酸頭孢吡肟后ALT、AST持續(xù)升高，使用保肝藥多烯磷脂酰膽堿注射液和注射用還原型谷胱甘肽不能緩解，至用藥后11 d達到ALT 1 494 U·L-1，AST 359 U·L-1；②符合頭孢吡肟已知的不良反應。文獻中亦有頭孢吡肟致肝損傷的報道[4-5]，機制尚不明確，可能與細胞色素P450酶系或機體免疫系統(tǒng)相關[1]；③停用頭孢吡肟1 d 后，復查ALT、AST降低。停藥8 d后，ALT、AST恢復至使用頭孢吡肟前水平；④該患者未再使用頭孢吡肟；⑤聯(lián)合用藥中呋塞米注射液也可能導致轉氨酶升高，但患者未停用該藥物而ALT、AST水平已開始回落。用藥前患者既往健康，無肝病史，故考慮此次肝損傷與患者既往病史無關?；颊叽舜我蛑囟蕊B腦外傷入院，文獻報道嚴重創(chuàng)傷可致肝損傷，腦外傷后肝損傷發(fā)生率為2%～47%[6]，多在傷后早期發(fā)生，主要表現(xiàn)為ALT和AST升高，均在1個月內逐漸恢復[7]。該患者雖然難以排除腦外傷致肝功能損傷的可能，但其停用頭孢吡肟后轉氨酶迅速下降。結合患者以上情況，根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心制訂的藥品不良反應因果關系判斷標準，考慮該患者肝功能損傷與頭孢吡肟的相關性更大。

本例患者的診治，提示在臨床使用頭孢吡肟等安全性較高的抗菌藥時，仍應密切觀察。特別在警惕疾病因素的影響時，也應及時識別藥物對機體可能的損傷，避免或減少嚴重藥品不良反應的發(fā)生。

[1] 朱蕙，但菊開.藥源性肝損害及其防治[J].醫(yī)藥導報，2009，28(9)：1231-1233.

[2] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：48-56.

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[4] 胡巍，計成.注射用鹽酸頭孢吡肟致肝功能損害1例[J].醫(yī)藥導報，2012，31(3)：395.

[5] 牛沛興，張勇.頭孢吡肟致肝功能異常1例[J].中國藥物應用與監(jiān)測，2007，4(1)：52.

[6] 許民輝，鄒詠文，楊東虹，等.顱腦損傷后的肝功能損害[J].中華創(chuàng)傷雜志，1998，14(2)：105.

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湖北全力打好新版《藥品生產質量管理規(guī)范》實施收官戰(zhàn)

政府主抓，高位推進。在實施新版《藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)》(以下簡稱《藥品GMP》)的關鍵時期，湖北省將此項部門工作上升為政府工作。2015年8月28日，湖北省政府召開各市州政府分管領導和食品藥品監(jiān)管局局長參加的全省《藥品GMP》推進專題座談會，任振鶴副省長親自出席會議并對下一步工作作出具體部署，提出了4點要求：一要因企施策。對138家未通過認證的企業(yè)，要一家一家地幫扶、督導，信心不足的要打氣鼓勁，存在僥幸心理的要打掉幻想，投入不足的要牽線搭橋，底子不好的要兼并重組。二要政策支持。充分發(fā)揮湖北省工業(yè)轉型升級和技術改造、高技術產業(yè)和中小企業(yè)發(fā)展專項資金的引導和激勵作用，鼓勵優(yōu)勢企業(yè)加大國內外藥品重大技術成果轉移與產業(yè)化力度，建設符合國際《藥品GMP》標準的制藥基地，加快培育壯大龍頭骨干企業(yè)。三要優(yōu)化產業(yè)。在并購重組方面，出臺優(yōu)惠政策，提升醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展集中度，壯大規(guī)模實力。在藥品集中采購方面，對持續(xù)規(guī)范執(zhí)行新版《藥品GMP》的企業(yè)予以傾斜，實行優(yōu)質優(yōu)價。四要政府組織。建立醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展聯(lián)席會議制度，主動協(xié)調規(guī)劃、環(huán)保、消防等部門設立綠色通道，確保新建或遷建《藥品GMP》車間規(guī)劃設計、環(huán)評、消防安全評價等立項工作快速審批。

部門主導，精準扶持。按省政府要求，針對當前新版《藥品GMP》推進工作時間緊、任務重，采取"抓兩頭，促中間"的辦法，一頭扶優(yōu)改造一批，一頭調整退出一批，中間兼并重組一批，掀起新版《藥品GMP》改造認證的新高潮。2015年8月下旬—9月下旬，湖北省食品藥品安全委員會辦公室牽頭，湖北省食品藥品安全委員會辦公室主任、湖北省食品藥品監(jiān)管局局長李昌海具體負責，組成4個督查組，由湖北省食品藥品監(jiān)管局領導帶隊，深入荊門、荊州、鄂州、黃岡、咸寧、孝感、隨州等地藥品生產企業(yè)，一企一策，分類督導。一是實施點對點幫扶。通過現(xiàn)場督導遴選了32家優(yōu)勢企業(yè)重點幫扶，目前已有27家企業(yè)申請認證。二是助推行業(yè)整合。召開醫(yī)藥企業(yè)兼并重組座談會，為企業(yè)“聯(lián)姻”牽線搭橋。目前，已有22家企業(yè)達成并購意向，已兼并重組企業(yè)5家。三是強化培訓。針對現(xiàn)場督辦企業(yè)反映的生產質量管理和質量檢測人員新版《藥品GMP》實施能力不足問題，湖北省食品藥品監(jiān)管局連續(xù)舉辦兩期《藥品GMP》培訓班，培訓人員約1 000人次。

企業(yè)主體，責任倒逼。實施新版《藥品GMP》，企業(yè)是主體。通過政策宣傳、專題督辦，打消了企業(yè)"等、靠、要"的消極認識，強化了企業(yè)實施新版《藥品GMP》的主體責任和自覺性。期間，湖北省食品藥品監(jiān)管局開通QQ討論組，為企業(yè)解答新版《藥品GMP》實施過程中問題約80個。近90家藥品生產企業(yè)承諾，倒排工期，奮起直追，力爭搶在節(jié)點期限內完成新版《藥品GMP》改造任務。近30家企業(yè)表示，增強信心，加大投入，引進戰(zhàn)略性投資，加快資產重組力度，逐步解決制約企業(yè)發(fā)展的"小、散、弱"問題，轉型升級，提升競爭力。

(資料來源：湖北省食品藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站)

2014-12-22

2015-02-28

鐘晗(1985-)，女，湖南醴陵人，藥師，碩士，從事臨床藥學工作。電話：021-68383427，E-mail：zhonghan@renji.com。

崔敏(1975-)，女，河南商丘人，主管藥師，碩士，從事臨床藥學工作。電話：021-68383427，E-mail：cuimin@renji.com。

R978.1；R969.3

B

1004-0781(2015)12-1679-02

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.037