郭永梅，黃云海，魏新華，楊蕊夢，劉國順，徐向東，李雪麗

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院放射科， 廣州 510180

近年來，隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)的提高及廣泛應(yīng)用,其圖像質(zhì)量隨之提高，成為評估腫瘤病變的常規(guī)檢查方法。T1加權(quán)磁共振動態(tài)增強(qiáng)(dynamic contrastenhanced MR imaging，DCE-MRI)的出現(xiàn)成為反映病變組織在時間及空間上的異質(zhì)性的強(qiáng)有力工具。通過一些半定量或全定量參數(shù)的測量方法，無創(chuàng)地評價組織的血流動力學(xué)改變、內(nèi)部微環(huán)境變化等一系列功能信息[1]。DCE-MRI可以無創(chuàng)性的評估正常卵巢及卵巢病變的強(qiáng)化行為及血流動力學(xué)特點(diǎn)。對于鑒別正常與異常卵巢，特別是早期惡變的組織有重要的臨床價值。目前國內(nèi)外已將定量DCE-MRI應(yīng)用于乳腺、顱腦、前列腺、宮頸等部位的疾病診斷當(dāng)中[2-5]，但采用定量DCEMRI研究卵巢腫瘤的報道較少。本研究通過對32個病理證實(shí)的正常卵巢及卵巢良、惡性腫瘤的時間強(qiáng)度曲線(time intensity curve，TIC)及MR灌注參數(shù)值進(jìn)行分析，旨在探討DCE-MRI在卵巢腫瘤中的應(yīng)用價值。

1 材料與方法

1.1 材料來源

回顧性分析2013年1月至2014年6月在廣州市第一人民醫(yī)院就診患者的相關(guān)資料，因懷疑卵巢病變來該院MRI室行檢查的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理細(xì)胞學(xué)確診的患者；(2)初診未經(jīng)過治療；(3)有完整常規(guī)MR掃描及T1加權(quán)動態(tài)增強(qiáng)掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未做DCE-MRI檢查或因多動/較明顯腸道蠕動導(dǎo)致圖像運(yùn)動較明顯而后處理圖像匹配不良的病例；(2)隨訪沒有最終病理結(jié)果。

1.2 磁共振檢查技術(shù)

采用SIEMENS 3.0 T 磁共振掃描儀，常規(guī)掃描序列有：軸位T1WI(FOV：230 mm，層厚 4 mm，TR=700 ms，TE=11 ms，層數(shù) 24)、T2WI軸位(FOV：230 mm，層厚4 mm，TR=5000 ms，TE=93 ms)、矢狀位T2WI(FOV：240 mm，層厚4 mm，TR=4500 ms，TE=85 ms)。DCE-MRI掃描序列如下：注射對比劑前行校正T1 VIBE 橫斷位掃描(FOV：260 mm×260 mm，層厚：3.6 mm，TR=5.08 ms，TE=1.74 ms，平均次數(shù)8次，矩陣138×192，體素1.9 mm×1.4 mm×3.6 mm，層厚3.6 mm，層間距3.6 mm×20%，反轉(zhuǎn)角2°、15°)，定量動態(tài)增強(qiáng)掃描參數(shù)：翻轉(zhuǎn)角15°，TR=4.24 ms，TE=1.66 ms，矩陣138×192，體素1.9 mm×1.4 mm×3.6 mm，層厚3.6 mm，采集次數(shù)35次，掃描時間共5分31秒。檢查前用靜脈留置針建立靜脈通道，對比劑采用釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)注射液(商品名：馬根維顯 Magnevist)，批號：J20130086，469.01 mg/ml，分子量：938.00(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司)20 ml，高壓注射器以3 ml/s速率注射，后以20 ml生理鹽水助推。

1.3 圖像處理及分析

1.3.1 繪制半定量TIC曲線

掃描結(jié)束后將平掃及動態(tài)增強(qiáng)數(shù)據(jù)導(dǎo)入工作站。隨后分步驟進(jìn)行運(yùn)動校正、圖像匹配、選擇病變感興趣區(qū)(range of interest，ROI)。將每位受試者的TIC曲線通過Tissue 4D軟件進(jìn)行擬合，采用Thomassin-Naggara I等人提出的TIC曲線分型方法進(jìn)行分析[2]。I型為緩慢上升型，II型為平臺型，III型為流出型。

1.3.2 灌注數(shù)據(jù)后處理

Tissue 4D軟件，采用Tofts雙室藥代模型，進(jìn)行DCE-MRI數(shù)據(jù)的定量分析。得 到 定 量 參 數(shù)：(1)容量轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)：對比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到血管外的速度常數(shù)，單位為min-1；(2)速率常數(shù)(reverse volume transfer constant，Kep)：組織間對比劑擴(kuò)散重新回到血管內(nèi)的速度常數(shù)，單位為min-1；(3)血管外細(xì)胞外間隙容積比(the extravascular extracellular space EES volume per unit volume of tissue，Ve)：每單位體積組織血管外細(xì)胞外間隙的大小；三者滿足如下關(guān)系：Kep=Ktrans/Ve。

圖1 雙側(cè)正常卵巢，感興趣區(qū)放置在右側(cè)卵巢腫塊，TIC曲線(A)表現(xiàn)為I型曲線，即緩慢上升型曲線；B～D表示灌注參數(shù)偽彩圖，Ktrans(B)、Kep(C)、Ve(D)，在偽彩圖上紅色區(qū)域代表高的灌注參數(shù)值，藍(lán)色區(qū)域代表低灌注參數(shù)值 圖2 雙側(cè)卵巢低分化乳頭狀漿液性囊腺癌，感興趣區(qū)放置在左側(cè)卵巢腫塊，TIC曲線(A)表現(xiàn)為II型曲線，即平臺型曲線；B～D表示灌注參數(shù)偽彩圖，Ktrans(B)、Kep(C)、Ve(D)，在偽彩圖上紅色區(qū)域代表高的灌注參數(shù)值，藍(lán)色區(qū)域代表低灌注參數(shù)值Fig.1 Bilateral normal ovaries,ROI was placed right ovary,TIC tape(A)was Tape I which was steady enhancement; B—D were color maps of perfusion parameters,Ktrans(B),Kep(C),Ve(D).In the color maps,the red area represented high perfusion parameter values,the blue area represented low perfusion parameter values.Fig.2 Poorly differentiated papillary serous cystadenocarcinoma of bilateral ovaries,ROI was placed left ovarian tumor,TIC tape(A)was Tape II which was plateau of signal intensity; B—D were color maps of perfusion parameters,Ktrans(B),Kep(C),Ve(D).In the color maps,the red area represented high perfusion parameter values,the blue area represented low perfusion parameter values.

1.3.3 容積ROI選取及基本要求

選取組織最大層面作為中心層面，包括其上下層面至少3層作為感興趣區(qū)層面，避開組織周圍血管，選取盡可能包含病灶的容積ROI。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件。評價不同類型TIC曲線在良、惡性組間是否存在差異采用行x列表的卡方檢驗(yàn)，并采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析，判斷TIC曲線鑒別良、惡性病變的能力。各灌注參數(shù)值取均值，計量資料以±s表示，對良、惡性病變組的動態(tài)增強(qiáng)灌注參數(shù)值Ktrans、Kep、Ve值進(jìn)行正態(tài)分布及Levene方差齊性檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布及方差齊性者行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(independent-samplesTTest)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果

32例腫瘤中惡性腫瘤17例，良性腫瘤15例。惡性腫瘤中包括卵巢癌9例、轉(zhuǎn)移瘤6例、淋巴瘤2例。15例良性病例中包括卵巢囊腺瘤5例、正常卵巢8例及卵巢囊腫2例。

2.2 良、惡性組TIC曲線類型(表1)

表1 良、惡性組TIC曲線類型的分布Tab.1 Distribution of TIC types between benign and malignant groups

在該組病例中，良性組全部表現(xiàn)為I型曲線(圖1A)；惡性組中以II型曲線(71%)為主(圖2A)。采用行x列表的卡方檢驗(yàn)，得出不同類型的TIC曲線在良、惡性組之間具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。若以I型曲線作為診斷良性病變的標(biāo)準(zhǔn)，II型曲線作為診斷惡性病變的標(biāo)準(zhǔn)，繪制ROC曲線并得出曲線下面積為0.856。說明TIC曲線對卵巢腫瘤的良惡性具有較高的鑒別診斷能力。

2.3 良、惡性組灌注參數(shù)值(圖1B～D及圖2B～D)及統(tǒng)計分析結(jié)果(表2)

表2 良、惡性病變灌注參數(shù)值統(tǒng)計結(jié)果Tab.2 Result of perfusion parameter values of benign and malignant groups

從表2中得出惡性組平均Ktrans值比良性組高，且參數(shù)比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。Kep及Ve在兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.218、0.821)。

3 討論

卵巢癌居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位，缺乏有效的早期檢出方法，發(fā)現(xiàn)時較晚且預(yù)后差。影響卵巢癌預(yù)后的3個主要因素包括分期、腫瘤組織學(xué)分型和術(shù)后殘存情況等[3]。研究發(fā)現(xiàn)I期卵巢癌患者5年生存率可達(dá)80%，而IV期則降為8%[4]。所以對卵巢病變組織惡變的早期發(fā)現(xiàn)意義重大，對患者的預(yù)后有重要價值。傳統(tǒng)MRI在卵巢癌診斷及分期中起著十分重要的作用，但傳統(tǒng)MRI檢查主要集中在形態(tài)學(xué)方面的診斷，缺乏對腫瘤組織的強(qiáng)化過程及對腫瘤血管功能的評估。而DCEMRI 能描繪出對比劑流入及流出過程的動力學(xué)特點(diǎn)和組織血管特點(diǎn)，運(yùn)用血流動力學(xué)模型評價組織的血流灌注和血管通透性，在形態(tài)學(xué)變化之前發(fā)現(xiàn)組織的微環(huán)境變化，從而為疾病的早期診斷提供重要依據(jù)[5]。

3.1 卵巢良、惡性病變的TIC曲線特點(diǎn)

DCE-MRI獲取的連續(xù)圖像可通過TIC曲線反映組織的動態(tài)強(qiáng)化行為，對病變進(jìn)行半定量分析。TIC曲線最早是由Kuhl等人[6]對乳腺病變進(jìn)行分析研究，并根據(jù)曲線的形狀分為3種主要類型：持續(xù)上升型(I型)：早期快速強(qiáng)化后仍穩(wěn)定強(qiáng)化或緩慢強(qiáng)化；平臺型(II型)：早期快速強(qiáng)化后出現(xiàn)平臺期；廓清型(III型)：早期快速強(qiáng)化后信號隨即下降。國外Thomassin-Naggara I等人[2]則以子宮肌層強(qiáng)化曲線形態(tài)為參照，對卵巢腫瘤的TIC類型分型：I型曲線為緩慢上升型，提示良性病變；II型曲線為上升-平臺型，最大強(qiáng)化峰值低于子宮肌層，提示交界性病變；III型曲線為流出型，最大強(qiáng)化峰值高于子宮肌層，提示惡性病變?，F(xiàn)國內(nèi)外的研究通常采用Kuhl及Thomassin-Naggara等人的分類方法，故筆者的研究亦采用類似方法。多數(shù)研究認(rèn)為I型曲線為良性腫瘤的特征曲線，而II型及III型曲線是惡性腫瘤的特征性曲線[6-8]。本研究結(jié)果顯示良性組TIC曲線100%表現(xiàn)為I型曲線。而卵巢惡性腫瘤中，各類型曲線所占比例分別為I型5%、I型71%、III型24%。筆者的研究得出良、惡性組的TIC曲線形態(tài)有顯著性差異(P＜0.05)，I型曲線診斷良性病變的價值較大，與文獻(xiàn)報道一致。研究發(fā)現(xiàn)II型曲線在惡性組中所占比例最大(71%)，這一結(jié)果與部分文獻(xiàn)得出的惡性腫瘤多表現(xiàn)為III型曲線的結(jié)果相違背[6]。但與Hansford BG等人[9]研究得出前列腺癌的TIC曲線多表現(xiàn)為II型曲線的結(jié)果相一致。所以筆者認(rèn)為II型曲線及III型曲線在惡性腫瘤鑒別診斷中的意義仍需進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3.2 不同性質(zhì)卵巢腫瘤Ktrans值、Kep值及Ve值比較及應(yīng)用價值

DCE-MRI的另一方面的應(yīng)用是通過對比劑藥代動力學(xué)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)學(xué)處理，得出定量參數(shù)。目前最常用的藥代動力學(xué)模型為Tofts等人提出的血流雙室動力學(xué)模型[10]。該模型能夠提供關(guān)于組織血流灌注的參數(shù)，包括Ktrans、Kep、Ve等。其中灌注參數(shù)Ktrans值是描述腫瘤內(nèi)毛細(xì)血管通透性最重要最常用的參數(shù)。Ktrans值與每單位體積組織的血流量、血容量、血管內(nèi)皮細(xì)胞表面積大小及毛細(xì)血管通透性等因素密切相關(guān)。血管內(nèi)血漿對比劑分子能夠滲漏到血管外細(xì)胞外間隙與Ktrans值能夠測量是密切相關(guān)的。Ktrans值高時，表示血流高灌注量和高滲透性，反之則低[11]。腫瘤血管是腫瘤生長的基礎(chǔ)，F(xiàn)olkma[12]首次研究提出腫瘤生長依賴于血管生成的學(xué)說。惡性腫瘤生長大量腫瘤新生血管，以滿足其快速增殖、侵犯及轉(zhuǎn)移的需要。這些分化不成熟的腫瘤新生血管壁比正常血管壁滲透性高，所以低分子對比劑易透過不成熟腫瘤血管壁進(jìn)入EES。宋媛等人[13]的動物實(shí)驗(yàn)研究將DCE-MRI得出的定量參數(shù)與免疫組化結(jié)果做相關(guān)性分析，得出DCE-MRI定量參數(shù)可作為影像生物標(biāo)記物，無創(chuàng)性的評價腫瘤血管生成情況。目前定量DCE-MRI測量組織灌注成為研究熱點(diǎn)，已應(yīng)用在乳腺、顱腦、前列腺、宮頸等多部位腫瘤評估當(dāng)中[7,11,14-17]。多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為惡性組織與良性組織相比較，具有更高Ktrans值。Thomassin Naggara等人[6]的研究認(rèn)為附件區(qū)惡性腫瘤比良性腫瘤具有更高的血流量、血容量。筆者的研究結(jié)果表明卵巢病變惡性組的Ktrans值明顯高于良性組(P＜0.05)，與多數(shù)文獻(xiàn)的研究結(jié)果一致[7,11,14,17]，也與以往對于卵巢腫瘤血管生成的研究結(jié)果一致[18-20]，說明了Ktrans值能夠很好地反映卵巢腫瘤組織血流灌注情況及血管通透性，進(jìn)而提示其性質(zhì)，對卵巢腫瘤進(jìn)行鑒別診斷。但筆者的研究結(jié)果得出Kep及Ve值在良、惡性組間無統(tǒng)計學(xué)差異。對于Kep及Ve值的臨床意義各研究所得出的結(jié)果出入較大，故在腫瘤鑒別中的價值尚需進(jìn)一步探討。

[References]

[1]Kido A,Fujimoto K,Okada T,et al.Advanced MRI in malignant neoplasms of the uterus.Journal of magnetic resonance imaging:JMRI,2013,37(2):249-264.

[2]Hauth EA,Jaeger H,Maderwald S,et al.Quantitative parametric analysis of contrast-enhanced lesions in dynamic MR mammography.Der Radiologe,2008,48(6):593-600.

[3]Ozduman K,Yildiz E,Dincer A,et al.Using intraoperative dynamic contrast-enhanced T1-weighted MRI to identify residual tumor in glioblastoma surgery.Journal of neurosurgery,2014,120(1):60-66.

[4]Engelbrecht MR,Huisman HJ,Laheij RJ,et al.Discrimination of prostate cancer from normal peripheral zone and central gland tissue by using dynamic contrast-enhanced MR imaging.Radiology,2003,229(1):248-254.

[5]Zahra MA,Tan LT,Priest AN,et al.Semiquantitative and quantitative dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging measurements predict radiation response in cervix cancer.International journal of radiation oncology,biology,physics,2009,74(3):766-773.

[6]Thomassin-Naggara I,Darai E,Cuenod CA,et al.Dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging:a useful tool for characterizing ovarian epithelial tumors.Journal of magnetic resonance imaging :JMRI,2008,28(1):111-120.

[7]Bamias A,Sotiropoulou M,Zagouri F,et al.Prognostic evaluation of tumour type and other histopathological characteristics in advanced epithelial ovarian cancer,treated with surgery and paclitaxel/carboplatin chemotherapy:cell type is the most useful prognostic factor.European journal of cancer,2012,48(10):1476-1483.

[8]Woodward PJ,Hosseinzadeh K,Saenger JS.From the archives of the AFIP:radiologic staging of ovarian carcinoma with pathologic correlation.Radiographics :a review publication of the Radiological Society of North America,Inc,2004,24(1):225-246.

[9]Donaldson SB,West CM,Davidson SE,et al.A comparison of tracer kinetic models for T1-weighted dynamic contrast-enhanced MRI:application in carcinoma of the cervix.Magnetic resonance in medicine :official journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine,2010,63(3):691-700.

[10]Kuhl CK,Mielcareck P,Klaschik S,et al.Dynamic breast MR imaging:are signal intensity time course data useful for differential diagnosis of enhancing lesions.Radiology,1999,211(1):101-110.

[11]Franiel T,Hamm B,Hricak H.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging and pharmacokinetic models in prostate cancer.European radiology,2011,21(3):616-626.

[12]Macura KJ,Ouwerkerk R,Jacobs MA,et al.Patterns of enhancement on breast MR images:interpretation and imaging pitfalls.Radiographics :a review publication of the Radiological Society of North America,Inc,2006,26(6):1719-1734.

[13]Hansford BG,Peng Y,Jiang Y,et al.Dynamic Contrast-enhanced MR Imaging Curve-type Analysis:Is It Helpful in the Differentiation of Prostate Cancer from Healthy Peripheral Zone.Radiology,2015,275(2):448-457.

[14]Tofts PS,Brix G,Buckley DL,et al.Estimating kinetic parameters from dynamic contrast-enhanced T(1)-weighted MRI of a diffusable tracer:standardized quantities and symbols.Journal of magnetic resonance imaging :JMRI,1999,10(3):223-232.

[15]Veeravagu A,Hou LC,Hsu AR,et al.The temporal correlation of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging with tumor angiogenesis in a murine glioblastoma model.Neurological research,2008,30(9):952-959.

[16]Folkman J.Tumor angiogenesis:therapeutic implications.The New England journal of medicine,1971,285(21):1182-1186.

[17]Ding S,Jia WX,Xu YH,et al.Experimental Study of Tumor Angiogenesis by Dynamic Contrast enhanced and Diffusion-weighted MR Imaging.Chin Comput Med Imag,2012,18(6):542-547.丁爽,賈文霄,許永華,等.DCE-MRI聯(lián)合DWI評價腫瘤血管生成的實(shí)驗(yàn)研究.中國醫(yī)學(xué)計算機(jī)成像雜志,2012,18(6):542-547.

[18]Kim JH,Kim CK,Park BK,et al.Dynamic contrast-enhanced 3-T MR imaging in cervical cancer before and after concurrent chemoradiotherapy.European radiology,2012,22(11):2533-2539.

[19]Bai XD,Sun XL,Wang D,et al.Differentiation between recurrent gliomas and radiation-induced brain injuries using DCE-MRI.Chin J Magn Reson Imaging,2014,5(1):1-6.白雪冬,孫夕林,王丹,等.動態(tài)對比增強(qiáng)MRI在鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)及放射性腦損傷中的應(yīng)用.磁共振成像,2014,5(1):1-6.

[20]Fang JH,Min XD,Feng ZY,et al.Quantitative assessment of vascular kinetics using perfusion weighted MRI for the differentiation of prostate cancer in the peripheral zone.Chin J Magn Reson Imaging,2015,6(2):136-140.方俊華,閔祥德,馮朝燕,等.磁共振灌注加權(quán)成像定量參數(shù)在前列腺外周帶前列腺癌鑒別診斷中的價值.磁共振成像,2015,6(2):136-140.