陳平雄，齊 蕓

(海南省?？谑腥嗣襻t(yī)院急診外科，海南?？?570208)

重癥感染患者具有高發(fā)病率和高死亡率的特點，50%的嚴(yán)重敗血癥患者很可能會死于醫(yī)院中，不合適抗生素治療很可能會導(dǎo)致最后治療失敗，增加患者的死亡率［1-4］。阿米卡星是氨基糖苷類抗生素的典型代表藥物［5-6］。阿米卡星具有劑量依賴性，血清藥物高峰濃度具有很強(qiáng)的抗感染作用［7-8］，因此，臨床上對于ICU敗血癥患者，最佳阿米卡星劑量可能要高于常規(guī)劑量，才能達(dá)到更好的療效［9-10］。但是，高劑量的阿米卡星應(yīng)用于ICU敗血癥患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究很少［10-15］。因此，我們初步探討首劑量25 mg·kg-1阿米卡星在重癥敗血癥患者體內(nèi)的代謝動力學(xué)和血液動力學(xué)的關(guān)系，為此藥的臨床應(yīng)用提供一定的臨床研究資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集于2012年1月—2013年7月來我院ICU住院的30例嚴(yán)重敗血癥患者。我們的研究已經(jīng)通過人與動物醫(yī)學(xué)研究倫理學(xué)委員會的批準(zhǔn)，每名患者被告知研究目的，并簽下知情同意書。

我們納入入住ICU的革蘭陰性(G-)敗血癥患者接受阿米卡星藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)如下:年齡低于18周歲，或者高于65周歲患者，懷孕患者，大面積燒傷患者(＞20%體表面積)，腹水，腎功能不全患者(肌酐清除率小于6 060 mL·min-1)，耳蝸前庭功能異?；颊撸匕Y肌無力患者，氨基糖苷類藥物過敏患者，腦膜炎患者，心內(nèi)膜炎，免疫缺陷患者，氨基糖苷類藥物治療超過2周者。根據(jù)抗生素治療的經(jīng)驗，首劑量25 mg·kg-1阿米卡星靜脈注射超過60 min，可以聯(lián)合應(yīng)用β內(nèi)酰胺類或者青霉素類抗生素。

1.2 血藥濃度檢測 在靜脈輸液的0、0.25、0.5、1.5、4.0、8.0、12.0、18.0、24.0 h 時，通過輸液裝置對每名患者采集5 mL血液標(biāo)本(不加抗凝劑)，當(dāng)血液完全凝集后(15～30 min)，4℃離心，收集血清放入-80℃冰箱保存。通過熒光偏光免疫測定法，應(yīng)用TDx分析儀 (Germany)檢測血清中阿米卡星的藥物濃度。根據(jù)儀器使用說明，儀器檢測的低限值是0.6 mg·L-1，低濃度時(5 mg·L-1)，中等濃度(15 mg·L-1)和高濃度(30 mg·L-1)的精確度分別是 3.18%，2.62%和 2.50%。

1.3 數(shù)據(jù)收集整理 記錄所有患者住院的基本信息包括:年齡，性別，體重(TBW)，根據(jù) APACHEII(the Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)對疾病進(jìn)行嚴(yán)重性分級［16］，記錄中心靜脈壓(CVP)，并進(jìn)行入院和24 h后各項實驗室檢查:全血細(xì)胞計數(shù)(CBC)，血清肌酸酐(SCr)，血尿素氮(BUN)，肝功能實驗，電解質(zhì)檢測等。通過Cockcroft and Gault方程式評估肌酸酐清除率(CCr)［17］。

1.4 藥代動力學(xué)檢測 應(yīng)用non-compartmental模型分析每名患者阿米卡星的藥物代謝動力學(xué)的各個指標(biāo)［18］，藥物分布的總?cè)萘?Vd(Total volume of distribution)，總體清除率Cl(total body clearance)，代謝半衰期(t1/2)，24 h內(nèi)曲線下面積AUC(area under the curve)，峰值(完全輸液阿米卡星30 min后的濃度)，波谷(開始輸液24 h后的濃度)。通過預(yù)測 Vd 平均值0.4 L·kg-1，峰值 ＞ 64 mg·L-1被認(rèn)為是最佳濃度，毒性的閾值通過波谷＞5 mg·L-1來確定［10，12］。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本資料 30例重癥患者被確診為嚴(yán)重敗血癥，具有阿米卡星治療適應(yīng)證，其基本信息和實驗室檢查結(jié)果見表1。

表1 研究對象的基本信息表

2.2 藥物代謝動力學(xué)結(jié)果 阿米卡星的中間劑量是1 500 mg(1 300～2 000)mg，通過靜脈輸液60 min以上。阿米卡星主要藥代動力學(xué)參數(shù)見表2，阿米卡星的血清濃度—時間曲線見圖1。阿米卡星在重癥患者體內(nèi) Vd19和 Cl20分別是(0.36±0.07)L·kg-1，(3.88 ±0.94)mL·min-1·kg-1，與非重癥患者體內(nèi) Vd為0.25 L·kg-1和 Cl為1.37 mL·min-1·kg-1進(jìn)行比較，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P ＜0.05)［19-20］。

表2 研究對象的藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果

2.3 阿米卡星血液藥物檢測結(jié)果 75%重癥患者血清中阿米卡星的峰值濃度是＞64 mg·L-1(見圖2)，沒有患者具有波谷濃度＞5 mg·L-1(見圖3)。阿米卡星藥代動力學(xué)各個參數(shù)之間的關(guān)系，患者Vd，Cl和患者的年齡，體重，APACHEⅡ評分，CCr和SCr之間都具有一定的相關(guān)性，見表3。APACHEⅡ評分與阿米卡星的Vd之間具有明顯的相關(guān)性(P＜0.05)?；颊甙⒚卓ㄐ?Cl中，CCr與 SCr之間具有明顯的相關(guān)性(P＜0.05)。其他變量與阿米卡星Cl，Vd之間未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。

表3 阿米卡星藥代動力學(xué)與患者相關(guān)因素間的關(guān)系

3 討論

目前，高劑量阿米卡星對ICU敗血癥患者的應(yīng)用研究很少［10，13］。我們研究結(jié)果展現(xiàn)了，首劑量25 mg·kg-1阿米卡星的藥代動力學(xué)和此劑量阿米卡星對嚴(yán)重敗血癥患者的影響。當(dāng)前的研究結(jié)果提示，對于重癥敗血癥患者，阿米卡星的藥代動力學(xué)具有很大的變化。因此，對于重癥敗血癥患者，有效血藥濃度需要給予更高劑量阿米卡星。重癥患者一般不會局限于同一種族人群，表現(xiàn)在疾病種類，嚴(yán)重程度和器官功能上都具有不同［14］。大部分在ICU應(yīng)用藥物的劑量都是參考非ICU病人或者正常志愿者臨床實驗研究的結(jié)果，這些研究結(jié)果都是基于ICU患者藥代動力學(xué)參數(shù)和非ICU患者相同［21-22］。

重癥患者的氨基糖苷類藥物的藥代動力學(xué)會受到很多因素的影響，表現(xiàn)為Vd增加，可以導(dǎo)致氨基糖苷類藥物的血清藥物峰值濃度下降［23-24］。在我們的研究中，重癥患者體內(nèi)Vd在第一階段是(0.43 ±0.12)L·kg-1，而有人研究評估了阿米卡星在30名重癥患者體內(nèi)的藥物代謝情況，指出Vd的平均值是0.47 L·kg-1，明顯高于正常志愿者具有統(tǒng)計學(xué)差異［12］。有兩個研究發(fā)現(xiàn)，對ICU里G-菌感染患者應(yīng)用阿米卡星，Vd平均值分別是0.37和 0.41 L·kg-1［10，25］。重癥患者體內(nèi) Vd 的變化受到許多因素的影響。細(xì)菌的內(nèi)毒素可以導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)產(chǎn)生，影響血管內(nèi)皮功能和增加滲透性［26］。水腫可以通過增加Vd和降低抗生素的血藥濃度，導(dǎo)致臨床上抗生素藥物治療的失?。?7-28］。我們研究發(fā)現(xiàn)，阿米卡星的Vd結(jié)果受到APACHEⅡ評分的影響，這與相關(guān)研究結(jié)果基本一致［29-30］。阿米卡星的首劑量與藥物的Vd具有一定的比例關(guān)系，因此，充足的首劑量藥物對于保持有效的藥物濃度具有重要的作用，從而也可以減少細(xì)菌耐藥性發(fā)生的可能性。

通過本研究顯示了敗血癥患者的生理變化相關(guān)的重要因素，及其臨床相關(guān)因素對阿米卡星的藥代動力學(xué)影響。因此，根據(jù)患者的血液動力學(xué)變化，調(diào)整阿米卡星藥物首劑量達(dá)到最佳藥效，這對于重癥患者敗血癥的快速有效的控制具有重要的意義。

［1］Mertens K，MoralesI，Catry B.Infections acquired in intensive care units:results of national surveillance in Belgium，1997-2010［J］.Journal of HospitalInfection，2013，84:120-125.

［2］Zeni F，F(xiàn)reeman B.Anti-inflammatory therapies to treat sepsis and septic shock:A reassessment［J］.Crit Care Med，2012，25(12):1095-1100.

［3］Kumar A，Roberts D.Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock［J］.Crit Care Med，2011，34(6):1589-1596.

［4］Leibovici L，ShragaI.The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with blood-stream infection［J］.JIntern Med，2011，244(11):379-386.

［5］Fauvelle F，Perrin P.Fever and associated changes in glomerular filtration rate erase anticipated diurnal variations in aminoglycoside pharmacokinetics［J］.Antimicrob Agent Chemother，2012，38(12):620-623.

［6］Qi R，Li W，Yu S.FK506 inhibits the mice glomerular mesangial cells proliferation by affecting the transforming growth factor-βand Smads signal pathways［J］.Ren Fail，2014，36:589-592.

［7］Lortholary O，Tod M.Aminoglycosides［J］.Med Clin North Am，2012，79(13):761-787.

［8］Olsen KM，Rudis MI.Effect of once-daily dosing vs.multiple daily dosing of tobramycin on enzyme markers of nephrotoxicity［J］.Crit Care Med，2012，32(22):1678-1682.

［9］Buijk SE，Mouton JW.Experience with a once-daily dosing program of aminoglycosides in critically ill patients［J］.Intens Care Med，2012，28(25):936-942.

［10］李仁寶，章安慶.108例闌尾炎病原菌菌譜及耐藥分析的臨床價值［J］.安徽醫(yī)藥，2014，18(1):162-164.

［11］Bressolle F，Gouby A.Population pharmacokinetics of amikacin in critically ill patients［J］.Antimicrob Agents Chemother，2012，40(9):1682-1689.

［12］Lugo G.Relation between hemodynamic and vital support measures and pharmacokinetic variability of amikacin in critically ill patients with sepsis［J］.Crit Care Med，2011，25(21):806-811.

［13］DelattreIK.Population pharmacokinetic modeling and optimal sampling strategy for Bayesian estimation of amikacin exposure in critically ill septic patients［J］.Ther Drug Monit，2011，32(17):749-756.

［14］Yamamura S.Clinical application of artificial neural network(ANN)modeling to predict pharmacokinetic parameters of severely ill patients［J］.Adv Drug Deliv Rev，2013，55(9):1233-1251.

［15］Bone RC.Sepsis syndrome:A valid clinical entity［J］.Crit Care Med，2012，17(24):389-393.

［16］Knaus WA.APACHEII:A severity of disease classification system［J］.Crit Care Med，2011，13(17):818-829.

［17］王崇薇，劉琳琳，孫言才.某三甲醫(yī)院2005—2011年10097例藥品不良反應(yīng)報告分析［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(1):162-165.

［18］Norwich KH.Non compartmental models of whole-body clearance of tracers:A review［J］.Ann Biomed Eng，2011，25(18):421-439.

［19］Yu M，Ren Q，Yu SY.Role of nephrin phosphorylation inducted by dexamethasone and angiotensinIIin podocytes［J］.Mol Biol Rep，2014，41:3591-3595.

［20］Bauer LA.Influence of weight on aminoglycoside pharmacokinetics in normal weight and morbidly obese patients［J］.Eur JClin Pharmacol，2011，24(21):643-647.

［21］Mckindley DS.Hepatic drug metabolism in critical illness［J］.Pharmacotherapy，2008，18(20):759-778.

［22］Yu SY，Qi R.Role of Bad in podocyte apoptosis induced by puromycin aminonucleoside［J］.Transplantation proceedings，2013，45(2):569-573.

［23］潘學(xué)琴，王東萍，王 慶.肺結(jié)核合并呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染病人的病原菌構(gòu)成及其耐藥性分析［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(1):93-95.

［24］Yeung CK，Shen DD，Thummel KE，et al.Effects of chronic kidney disease and uremia on hepatic drug metabolism and transport［J］.KidneyInternational，2014，85:522-528.

［25］Hoekstra R，Nibourg GA，Van Der Hoeven TV，et al.Phase 1 and Phase 2 Drug Metabolism and Bile Acid Production of HepaRG Cells in a Bioartificial Liver in Absence of Dimethyl Sulfoxide［J］.DMD，2013，41(3):562-567.

［26］Yang L，Price ET，Chang CW.Gene expression variability in human hepatic drug metabolizing enzymes and transporters［J］.PLoS One，2013，8(4):e60368.

［27］Hansen M.Gentamicin dosing in critically ill patients［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2011，45(6):734-740.

［28］張俠家，徐元宏.腸球菌對氨基糖苷類高水平耐藥機(jī)制的臨床研究進(jìn)展［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(11):1833-1836.

［29］Marik PE.Aminoglycoside volume of distribution and illness severity in critically ill septic patients［J］.AnaesthIntens Care，2013，21:172-173.

［30］Lugo-Goytia G.Bayesian approach to control of amikacin serum concentrations in critically ill patients with sepsis［J］.Ann Pharmacother，2012，34:1389-1394.