袁勛，王文堯，張闊，楊敏，張璇，陳靜，竇克非，顏紅兵，吳永健，喬樹賓，楊躍進(jìn)，唐熠達(dá)

冠心病研究

冠心病合并心房顫動(dòng)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后抗血小板抗凝治療策略

袁勛，王文堯，張闊，楊敏，張璇，陳靜，竇克非，顏紅兵，吳永健，喬樹賓，楊躍進(jìn)，唐熠達(dá)

目的：分析冠心病合并心房顫動(dòng)（房顫）患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后抗血小板抗凝治療策略的選擇與其預(yù)后的相關(guān)性研究。

方法：收集我院2012-01至2013-12行PCI術(shù)的患者，按入選、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出合并房顫的患者570例，對(duì)所有患者進(jìn)行CHADS2及HAS-BLED評(píng)分。按照CHADS2評(píng)分＜2分或≥2分及是否使用華法林，將患者分為：CHADS2評(píng)分＜2卒中低?；颊撸╪=339）,其中包括卒中低危未用華法林組（n=309）、卒中低危用華法林組（n=30例）；CHADS2評(píng)分≥2分為卒中高?；颊撸╪=231），其中卒中高危未用華法林組（n=200）、卒中高危用華法林組（n=31）。隨訪15個(gè)月比較不同的抗血小板抗凝治療策略在主要心腦血管事件（MACCE）、缺血事件、出血事件方面的發(fā)生情況。

結(jié)果：與卒中低?；颊呦啾龋渲懈呶５幕颊進(jìn)ACCE發(fā)生率更高[P＜0.001，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=2.667，95%可信區(qū)間（CI）：1.535～4.635],缺血事件更多（P=0.013，HR=2.080，95%CI：1.167～3.709）。570例患者隨訪結(jié)果多因素Cox生存分析，卒中高危未用華法林組與卒中低危未用華法林組相比，MACCE和缺血事件發(fā)生率均增加（P=0.001，HR=2.985， 95%CI：1.532～5.816； P=0.026，HR=2.068， 95%CI：1.090～3.925）。卒中高危用華法林組及卒中低危用華法林組的MACCE事件、缺血事件分別與卒中低危未用華法林組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。用華法林患者大出血事件多于未用華法林，但差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。卒中低危和卒中高危患者，用華法林均增加小出血風(fēng)險(xiǎn)[P＜0.001，比值比（OR）=4.458，95%CI：1.934～10.277； P=0.002，OR=4.155，95%CI：1.717～10.055]。

結(jié)論：華法林能夠顯著的降低卒中高危房顫患者的MACCE及缺血事件發(fā)生率，但對(duì)于卒中低危的房顫患者，華法林并不能進(jìn)一步降低MACCE及缺血事件發(fā)生率。無論是卒中低危還是卒中高危房顫患者，華法林均增加了小出血風(fēng)險(xiǎn)，但并沒有顯著性增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。

冠心?。恍姆款潉?dòng)；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療； 抗血小板抗凝治療； 血栓栓塞 ；出血風(fēng)險(xiǎn)

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:723.)

中國(guó)人群心房顫動(dòng)（房顫）的總患病率為0.77%，其患病率隨著年齡增大而有增長(zhǎng)的趨勢(shì)[1]。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示非瓣膜性房顫患者中，卒中發(fā)生率為12.1%[2]，冠心病和非冠心病患者群體中房顫的患病率分別為2.6%和0.7%[3，4]。國(guó)外報(bào)道有2%～21%急性冠狀動(dòng)脈（冠脈）綜合征患者合并房顫[5]。阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用的雙重抗血小板治療（DAPT）是經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）術(shù)后支架血栓預(yù)防的關(guān)鍵[6，7]，而華法林在預(yù)防房顫相關(guān)卒中和體循環(huán)栓塞方面有舉足輕重的作用[8，9]。冠心病合并房顫患者PCI術(shù)后常需要同時(shí)接受口服抗凝藥（OAC），以預(yù)防支架血栓形成和房顫引起的血栓栓塞。如何平衡出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)使得臨床決策常處于兩難境地。雖然指南有相關(guān)提示，但目前針對(duì)這一問題的研究較少，本研究通過對(duì)570例冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討其術(shù)后抗栓策略與預(yù)后的相關(guān)性。

1 資料和方法

研究對(duì)象：收集我院2012-01至2013-12行PCI的23 729例患者，其中654例（2.76%）伴有房顫。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）非瓣膜性房顫；（2）住院期間行PCI術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)抗血小板藥和抗凝藥物有禁忌者，如血小板減少癥、嚴(yán)重出血等；（2）可逆病因引起的房顫經(jīng)治療未再現(xiàn)；（3）行人工瓣膜替換術(shù)；（4）惡性腫瘤。最終有570例符合入選、排除標(biāo)準(zhǔn)的患者納入分析，男性430例（75.4%），平均年齡65.4歲，其中用華法林的61例（10.7%）患者接受阿司匹林+氯吡格雷+華法林的三聯(lián)抗栓治療（其中1例無法耐受阿司匹林，4例無法耐受氯吡格雷而用西洛他唑或替格瑞洛替代）；未用華法林的509例患者接受阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg的雙聯(lián)抗血小板治療（其中3例因阿司匹林過敏而使用氯吡格雷+西洛他唑，21例使用阿司匹林+替格瑞洛） 。

栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)方法：運(yùn)用CHADS2評(píng)分[10]和HAS-BLED評(píng)分[11]體系評(píng)價(jià)患者的栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。

分組：按照CHADS2評(píng)分＜2分或≥2分及是否使用華法林，把患者分為：CHADS2評(píng)分＜2分為卒中低?；颊撸╪=339），包括卒中低危未用華法林組（n=309）、卒中低危用華法林組（n=30例）；CHADS2評(píng)分≥2分為卒中高?；颊撸╪=231），包括卒中高危未用華法林組（n=200）、卒中高危用華法林組（n=31）。

隨訪時(shí)間及方法：隨訪時(shí)間15個(gè)月，患者隨訪通過電話或門診復(fù)查的方式進(jìn)行。主要心腦血管事件（MACCE）：指出現(xiàn)心原性死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、卒中其中一項(xiàng)或多項(xiàng)心腦血管并發(fā)癥的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2 結(jié)果

四組患者基線臨床資料的比較：四組患者除持續(xù)性房顫構(gòu)成比例不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。卒中低危和卒中高危患者中，用華法林組與未用華法林組的患者，其HAS-BLED評(píng)分均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。HAS-BLED評(píng)分卒中高?；颊撸?.27±0.90）高于卒中低危患者（1.78±0.66），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

隨訪15個(gè)月期間MACCE的發(fā)生情況：570例患者死亡29例（5.1%），新發(fā)卒中36例（6.3%），再發(fā)心肌梗死11例（1.9%），卒中36例（6.32%），心肌梗死11例（1.92%），腦出血5例（0.9%），小出血發(fā)生139例（24.4%）。

表1 四組患者基線臨床資料的比較

表1 四組患者基線臨床資料的比較

注：Cr：肌酐；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；RBC：紅細(xì)胞；Hb：血紅蛋白；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；ACS：急性冠狀動(dòng)脈綜合征

?

卒中高危和卒中低?；颊唠S訪結(jié)果：缺血事件Kaplan-Meier生存曲線顯示，卒中高危比卒中低?；颊進(jìn)ACCE發(fā)生率更高，經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)P=0.011（圖1），多因素Cox生存分析：校正性別、年齡、合并癥以及冠心病、房顫類型等因素分析，與卒中低?；颊呦啾?，卒中高危患者M(jìn)ACCE發(fā)生率更高[P＜0.001，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=2.667，95%可信區(qū)間（CI）：1.535～4.635]；缺血事件更多（P=0.013，HR=2.080，95%CI：1.167～3.709）。

四組患者隨訪結(jié)果生存分析（圖2）：MACCE的Kaplan-Meier曲線結(jié)果Log-Rank檢驗(yàn)，校正年齡、性別、合并癥、冠心病及房顫類型等因素后，四組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 卒中低?；颊吲c卒中高?；颊呷毖录腒aplan-Meier生存曲線

圖2 四組患者主要心腦血管事件的Kaplan-Meier生存曲線

四組患者隨訪結(jié)果多因素Cox生存分析（表2）：校正了年齡、性別、合并癥、冠心病及房顫類型等因素后，與卒中低危未用華法林組相比，卒中高危未用華法林組的MACCE和缺血事件率顯著增加[P=0.001，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=2.985，95%CI:1.532～5.816;P=0.026 HR=2.068，95%CI:1.090～3.925]。卒中低?；颊咧杏萌A法林組與未用華法林組比較，MACCE事件發(fā)生率降低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。卒中高危用華法林組與卒中低危未用華法林組相比，MACCE及缺血事件的發(fā)生率增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

四組患者出血事件Logistic回歸分析：無論在卒中高危或是卒中低危的患者，用華法林組與不用華法林組比較，大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)不增加（P＞0.05），小出血事件的風(fēng)險(xiǎn)均增加[P＜0.001，比值比（OR）=4.458 95%CI：1.934～10.277； P=0.002 OR=4.155 95%CI：1.717～10.055]。

3 討論

歐洲心臟協(xié)會(huì)（ESC）指南推薦房顫患者PCI術(shù)后，可以接受短期OAC+DAPT三聯(lián)，之后OAC加氯吡格雷，1年后可以只用OAC終生維持[12]。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）抗栓治療指南[13]和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）新版房顫管理指南[8]，推薦根據(jù)CHADS2或CHA2DS2-VASc評(píng)分進(jìn)行危險(xiǎn)分層，≥2分的患者同ESC指南推薦，0～1分者建議術(shù)后1年內(nèi)進(jìn)行DAPT治療。指南雖然對(duì)冠心病合并房顫的患者提出了治療建議，但指南的循證多是來源于白種人，對(duì)于東亞人群的抗血小板抗凝策略該如何選擇尚缺乏大型臨床試驗(yàn)支持。中國(guó)歷來對(duì)于房顫抗凝的比例較低，GLORIA-AF研究[14]提示，與歐洲63.9%的華法林使用率相比，中國(guó)華法林使用率僅為20.3%。對(duì)于冠心病合并房顫的患者抗凝的比例可能會(huì)更低，因此我們回顧性分析了我院?jiǎn)沃行臄?shù)據(jù)，希望能提供一些實(shí)踐中的數(shù)據(jù)。

表2 四組患者隨訪結(jié)果多因素Cox回歸分析

本研究的兩年數(shù)據(jù)顯示，冠心病合并房顫的PCI術(shù)后患者，華法林的使用率僅為10.7%。從患者基線臨床資料中可以發(fā)現(xiàn)，在使用了華法林的患者中，被診斷為持續(xù)性房顫的患者多于陣發(fā)性房顫的患者，并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。卒中高?；颊逪AS-BLED評(píng)分高于低?；颊?，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。在卒中低?；颊咧?，HAS-BLED評(píng)分未用華法林的患者高于使用華法林的患者，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.303）。而在卒中高?；颊咧校褂萌A法林的患者HAS-BLED評(píng)分高于未用華法林患者，差異也不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示在決定患者抗栓策略時(shí)，臨床醫(yī)生其實(shí)并沒有嚴(yán)格地參考指南對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層。而是依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷患者房顫的“嚴(yán)重程度”，患者是否具有強(qiáng)烈的需要抗凝的證據(jù)以及患者能耐受的出血風(fēng)險(xiǎn)，來決定其抗栓策略。

WOEST試驗(yàn)[15]結(jié)果提示DAPT基礎(chǔ)上加用華法林的三聯(lián)抗栓并未減少缺血事件，反而增加了出血。但該試驗(yàn)初級(jí)終點(diǎn)為出血事件，故把握度未能完全解釋缺血事件的結(jié)果。另外該試驗(yàn)也沒有通過CHASD2或HAS-BLED評(píng)分來進(jìn)行危險(xiǎn)分層。但也有不少臨床試驗(yàn)得出了不同的研究結(jié)果。Zhao等[16]的Meta分析顯示，三聯(lián)抗栓治療比DAPT更能減少心血管事件發(fā)生率和死亡率（OR=0.60，P=0.005），但增加了術(shù)后1年內(nèi)的出血風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.12，P=0.04），故推薦三聯(lián)抗栓方案用于出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者。

在本研究中，卒中高危未用華法林組，MACCE發(fā)生率明顯高于卒中低危未用華法林組（HR=2.985 P=0.001 95%CI ：1.532～5.816），而卒中高危使用華法林組其MACCE發(fā)生率與卒中低危未用華法林組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在卒中高?；颊咧?，與未使用華法林比較，使用華法林并沒有顯著性增加大出血事件的發(fā)生率，僅增加小出血事件的發(fā)生率，因此提示對(duì)于卒中高危的患者，在DAPT的基礎(chǔ)上聯(lián)用華法林的三聯(lián)抗栓治療，能減低血栓風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)不增加大出血事件而帶來獲益，提示在臨床可以考慮應(yīng)用。但對(duì)于卒中低危的患者，使用華法林與未使用華法林患者的MACCE事件和缺血事件發(fā)生率和大出血的發(fā)生率未見到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但小出血事件的發(fā)生率在使用華法林組顯著增加，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示對(duì)于卒中低危的患者，華法林不僅不能進(jìn)一步降低缺血事件發(fā)生率，反而會(huì)增加小出血事件而并不能帶來獲益。

因此本研究提示對(duì)于合并房顫的冠心病PCI術(shù)后患者，華法林的使用應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況和危險(xiǎn)因素分層，制定個(gè)體化的抗血小板抗凝治療策略。在卒中高危的患者中使用華法林是有益的，能夠降低MACCE發(fā)生。但在卒中低危的患者群體中，使用華法林帶來的MACCE和缺血事件的獲益并沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但卻同時(shí)會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，凈獲益并不明顯，對(duì)于卒中低危的患者，應(yīng)當(dāng)權(quán)衡其獲益及出血風(fēng)險(xiǎn)來決定是否使用華法林。本研究存在一定的局限性：（1）非隨機(jī)雙盲的對(duì)照研究；（2）單中心研究。（3）隨訪時(shí)間偏短。（4）華法林使用率低。如何才是最佳的抗栓方案，還需進(jìn)一步大樣本量的臨床試驗(yàn)來確定。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì), 等. 心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí). 中華內(nèi)科雜志, 2012, 51: 916-921.

[2] 胡大一, 楊進(jìn)剛. 心房顫動(dòng)的現(xiàn)代觀點(diǎn)（1）我國(guó)心房顫動(dòng)流行概況和危害. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2004, 19: 323-324.

[3] Robert O. Bonow, Douglas L. Mann, Douglas P. Zipes. et al. Atrial Fibrillation. 《Braunwald心臟病學(xué)》. 第9版. 人民衛(wèi)生出版社, 2012. 825.

[4] 周勝華. 心房顫動(dòng)（7）冠心病合并心房顫動(dòng)的治療（續(xù)完）. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2013, 28: 327-329.

[5] Schmitt J, Duray G, Gersh BJ. et al. Atrial fibrillation in acute myocardial infarction: a systematic review of the incidence, clinical features and prognostic implications. Eur Heart J, 2009, 30: 1038-1045.

[6] Kolh P, Windecker S. ESC/EACTS myocardial revascularization guidelines 2014. Eur Heart J, 2014, 35: 3235-3236.

[7] Fihn SD, Blankenship JC, Smith PK. et al. 2014 ACC/AHA/AATS/ PCNA/SCAI/STS focused update of the guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: 1929-1949.

[8] January CT, Wann LS, Yancy CW. et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation. Circulation, 2014, 130: e199-267.

[9] Brignole M, Auricchio A, Wilson CM. et al. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology （ESC）. Eur Heart J, 2013, 34: 2281-2329.

[10] Gage BF, van Walraven C, Petersen P. et al. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation, 2004, 110: 2287-2292.

[11] Pisters R, Lane DA, Lip GY. et al. A novel user-friendly score （HASBLED） to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest, 2010, 138: 1093-1100.

[12] Lap G. Recommendations for thromboprophylaxis in the 2012 focused update of the ESC guidelines on atrial fibrillation: a commentary. J Thromb Haemost, 2013, l1: 615-626.

[13] Pruthi RK. Review of the American College of Chest Physicians 2012 Guideline for Anticoagulation Therapy and Prevention of Thrombosis. SeminHematol, 2013, 50: 251-258.

[14] Huisman MV, Lip GY, Bartels DB. et al. Design and rationale of Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation: a global registry program on longterm oral antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation. Am Heart J, 2014, 167: 329-334.

[15] Dewilde WJ, Oirbans T, ten Berg JM. et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomized, controlled trial. Lancet. 2013, 381: 1107-1115.

[16] Zhao HJ, Zheng ZT, Zhang W. et al. “Triple therapy” rather than “triple threat”: a meta-analysis of the two antithrombotic regimens after stent implantation in patients receiving long-term oral anticoagulant treatment. Chest, 2011, 139: 260-270.

The Anti-platelet/Anti-coagulation strategy and Prognosis in Coronary Artery Disease Patients Combining With Atrial Fibrillation After Percutaneous Coronary Intervention

YUAN Xun, WANG Wen-yao, ZHANG Kuo, YANG Min, ZHANG Xuan, CHEN Jing, DOU Ke-fei, YAN Hong-bing, WU Yong-jian, QIAO Shu-bin, YANG Yue-jin, TANG Yi-da.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: To explore the correlation between antithrombotic strategy and its prognostic value in coronary artery disease (CAD) patients combining with atrial fibrillation (AF) after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods: A total of 570 CAD patients with AF received PCI in our hospital from 2012-01 to 2013-12 were retrospectively analyzed by CHADS2and HAS-BLED Score system. According to CHADS2＜ 2 and CHADS2≥ 2 or with/without warfarin medication, the patients were divided into 2 groups: ①CHADS2＜ 2 (Low risk of stroke) group, n=339 including 309 patients without warfarin and 30 with warfarin medication; ②CHADS2≥ 2 (High risk of stroke) group, n=231 including 200 patientswithout warfarin and 31 with warfarin medication. All patients were followed-up for 15 months to compare the different antiplatelet/ anti-coagulation strategies for the occurrence rate of MACCE, ischemic and bleeding events.Results: Compared with Low risk of stroke group, the patients in High risk of stroke group had the worse prognosis and higher rate of MACCE occurrence, P＜0.001, HR=2.677, 95% CI (1.535-4.635), more ischemic events, P=0.013, HR=2.080, 95% CI (1.167-3.709). Multi-factor Cox surving analysis indicated that compared with low risk patients without warfarin medication, the high risk patients without warfarin had the higher rate of MACCE occurrence, P=0.001, HR=2.985, 95% CI (1.532-5.816), more ischemic events, P=0.026, HR=2.068, 95% CI (1.090-3.925). Whereas, the occurrence rates of MACCE and ischemic events in high risk, low risk patients with warfarin and low risk patients without warfarin were similar, all P＞0.05. The major bleeding events in patients with warfarin were a little higher than those without warfarin, P＞0.05. The minor bleeding events were increased in both Low risk stroke group as P＜0.001, OR=4.458, 95% CI (1.934-10.277) and High risk stroke group as P=0.002, OR=4.155, 95% CI (1.717-10.055).Conclusion: Warfarin medication may obviously decrease the occurrence rates of MACCE and ischemic events in high risk of stroke patients, while in low risk patients, warfarin could not further decrease the occurrence of MACCE and ischemic events. Warfarin could increase the risk for minor bleeding in both low risk and high risk of stroke in CAD patients combining with AF after PCI.

Coronary artery disease; Atrial fibrillation; Percutaneous coronary intervention; Anti-platelet/Anti-coagulation therapy; Thrombus-embolism; Risk of bleeding

2015-06-10）

（編輯：曹洪紅）

北京市首都衛(wèi)生發(fā)展專項(xiàng)基金（2011-4003-03）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

袁勛 碩士研究生 主要從事冠心病內(nèi)科治療研究 Email：yuanxun_001@126.com 通訊作者：唐熠達(dá) Email：tang_yida@163.com

R541

A

1000-3614（2015）08-0723-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 08.002