吳佳緯，馬禮坤，楊喆，范海

比伐蘆定在急性ST段抬高型心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)中應(yīng)用的療效觀察

吳佳緯，馬禮坤，楊喆，范海

目的：觀察比伐蘆定在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈（冠脈）介入治療（PCI）術(shù)中應(yīng)用的有效性及安全性。

方法： 選擇2011-09至2014-01期間因急性STEMI就診于我院并行急診PCI術(shù)的患者159例，根據(jù)術(shù)中是否使用比伐蘆定隨機(jī)分為兩組：比伐蘆定組及肝素組。術(shù)中血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（GPI）即替羅非班的應(yīng)用由術(shù)者評(píng)估患者病情特點(diǎn)決定是否合并應(yīng)用。分析兩組一般情況、冠脈影像特點(diǎn)等一系列基線資料，并對(duì)兩組圍手術(shù)期及術(shù)后30 d內(nèi)的出血及主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生情況進(jìn)行隨訪統(tǒng)計(jì)，分析比較其中差異。

結(jié)果：在最終完成研究的153例樣本中，比伐蘆定組（n=72）與肝素組（n=81） 比較，圍手術(shù)期出血事件發(fā)生率6.5%比11.0%、支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率0%比1.2%以及術(shù)后30 d內(nèi)的出血事件發(fā)生率9.7%比13.5%、 MACE發(fā)生率1.4%比7.4%均有所下降，但兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

結(jié)論：比伐蘆定應(yīng)用于急性STEMI患者急診PCI術(shù)中是安全有效的，且其具有降低出血及MACE發(fā)生率的趨勢(shì)。

比伐蘆定；肝素；急性ST段抬高型心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:737.)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈（冠脈）介入治療（PCI）術(shù)是目前治療冠心病最主要的方法之一，而提高PCI術(shù)中抗凝藥物的有效性及安全性是確保手術(shù)成功的關(guān)鍵因素之一。比伐蘆定相較肝素具有一定的優(yōu)勢(shì)，國內(nèi)外一系列PCI指南已將其作為術(shù)中I類抗凝推薦[1,2]。但因比伐蘆定價(jià)格昂貴,導(dǎo)致在我國冠心病患者PCI術(shù)中的廣泛應(yīng)用受到最大阻礙，國內(nèi)的相關(guān)研究亦較少見。本研究就比伐蘆定在我國急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急診PCI術(shù)中的應(yīng)用做一療效觀察。

1 資料與方法

病例選擇：選擇2011-09至2014-01因急性STEMI就診于我院，并行急診PCI術(shù)的冠心病患者。簽署知情同意書后，所有入選對(duì)象被隨機(jī)分為比伐蘆定組和肝素組。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重粒細(xì)胞和血小板缺乏不宜行PCI術(shù)者；（2）合并使用華法林、血小板球蛋白或血小板抑制劑者；（3）嚴(yán)重肝腎功能衰竭者；（4）肝素、比伐蘆定或水蛭素過敏者。

臨床資料：收集兩組患者包括年齡、性別、既往病史、有無冠心病高危因素等在內(nèi)的臨床一般資料，完善血常規(guī)、生化、凝血象及超聲心動(dòng)圖等術(shù)前常規(guī)檢查，并統(tǒng)計(jì)兩組研究對(duì)象的冠脈造影及PCI相關(guān)資料。

抗凝治療：所有患者PCI術(shù)前給予阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg強(qiáng)化抗凝治療。比伐蘆定組：術(shù)前靜脈內(nèi)給予比伐蘆定負(fù)荷劑量0.75 mg/kg，后按照1.75 mg/（kg·h）的劑量靜脈內(nèi)持續(xù)泵入至手術(shù)結(jié)束。肝素組：冠脈造影前經(jīng)鞘管內(nèi)給予3 000 U肝素，造影結(jié)束擬行冠脈內(nèi)支架置入術(shù)前按100 U/kg的劑量補(bǔ)足肝素，并于術(shù)中每小時(shí)追加2 000 U肝素。比伐蘆定為深圳信立泰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，肝素為常州生化千紅制藥公司生產(chǎn)。術(shù)中是否合并應(yīng)用替羅非班由術(shù)者評(píng)估病情決定。兩組研究對(duì)象PCI術(shù)后4 h均常規(guī)給予低分子肝素4 000 U皮下注射，連用3天，必要時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間，術(shù)后常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷等冠心病二級(jí)預(yù)防藥物。

PCI過程：采用Siemens DTC（或PHILIPS FD1010、FD20）造影系統(tǒng)行冠脈造影及介入治療，簡(jiǎn)單病變采用直接支架置入術(shù)或球囊擴(kuò)張后支架置入術(shù)，復(fù)雜病變?nèi)绶植娌∽兛刹捎肅rush、Culotte、Crossover等技術(shù)。主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)，臨時(shí)起搏器植入術(shù)及血栓抽吸等其他輔助措施的應(yīng)用由患者病情需要決定。

隨訪終點(diǎn)：住院期間嚴(yán)密觀察患者是否發(fā)生圍手術(shù)期出血及支架內(nèi)血栓事件，術(shù)后30 d通過門診及電話隨訪出血及主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生率。參照REPLACE-2試驗(yàn)[3]，輕度出血事件定義為：明顯的出血（如嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物隱血試驗(yàn)呈陽性、肉眼血尿或黑便隱血試驗(yàn)陽性等）致血紅蛋白下降20～30 g/L或紅細(xì)胞壓積下降10%以下；嚴(yán)重出血事件定義為：危及到生命的嚴(yán)重出血或大量出血（如消化道大出血、顱內(nèi)出血等）致血紅蛋白下降30 g/L以上或紅細(xì)胞壓積下降10%以上。MACE定義為：術(shù)后30 d的全因死亡、再發(fā)心肌梗死及血運(yùn)重建。

2 結(jié)果

比伐蘆定組和肝素組基線資料比較（表1）：兩組共計(jì)入選159例患者，其中比伐蘆定組77例，肝素組82例。比伐蘆定組與肝素組比較,谷丙轉(zhuǎn)氨酶平均值偏高 [（62.5±48.8）IU/L vs （45.8±32.0）IU/L，P＜0.05]，其余基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

比伐蘆定組和肝素組患者圍手術(shù)期出血及血栓事件比較（表2）：比伐蘆定組和肝素組圍手術(shù)期共發(fā)生出血事件14例，其中比伐蘆定組出血事件發(fā)生率為6.5%，明顯低于肝素組（11.0%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。無論是輕度出血亦或是嚴(yán)重出血事件，比伐蘆定組的發(fā)生率均較肝素組有所下降，但兩組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。圍手術(shù)期僅肝素組出現(xiàn)1例支架內(nèi)血栓事件，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

比伐蘆定組和肝素組患者術(shù)后30 d出血事件及MACE比較（表3）：兩組PCI術(shù)后30 d共失訪6例，其中比伐蘆定組5例，肝素組1例。在出血事件發(fā)生率上，比伐蘆定組（9.7%）較肝素組（13.5%）優(yōu)勢(shì)明顯，尤其是在嚴(yán)重出血事件上，比伐蘆定組的發(fā)生率較肝素組下降，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。比伐蘆定組發(fā)生1例死亡事件，而肝素組死亡事件達(dá)到5例，且存在1例支架內(nèi)血栓事件，但兩組相比MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 比伐蘆定組和肝素組基線資料比較

表1 比伐蘆定組和肝素組基線資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。-：無

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表2 比伐蘆定組和肝素組患者圍手術(shù)期出血事件及血栓事件比較[例（%）]

表3 比伐蘆定組和肝素組患者術(shù)后30 d出血事件及主要心血管不良事件比較[例（%）]

3 討論

普通肝素作為PCI術(shù)中最常用的抗凝劑，因其抗凝效果佳，價(jià)格便宜，在臨床應(yīng)用已達(dá)數(shù)十年。但作為間接凝血酶抑制劑，其本身存在許多局限性，如藥代動(dòng)力學(xué)的不確定性、抗凝作用的不可預(yù)測(cè)以及誘發(fā)血小板減少癥的發(fā)生等[4-8]。比伐蘆定是2000年美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)上市的直接凝血酶抑制劑。相較肝素而言，它具有高效性、特異性、可逆性等一系列優(yōu)點(diǎn)。

自比伐蘆定上市以來，國內(nèi)外開展了一系列大型臨床試驗(yàn)研究，包括REPLACE-2、HOEIZON、ACUITY在內(nèi)的多項(xiàng)研究均肯定了比伐蘆定較普通肝素應(yīng)用于PCI術(shù)中的優(yōu)勢(shì)[3,9-12]。然而，2014年美國心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ACC2014）上最新公布的HEAT-PPCI研究結(jié)果表明，相較肝素而言，比伐蘆定應(yīng)用于急性STEMI患者急診PCI術(shù)中，不能降低術(shù)后28 d內(nèi)的出血事件發(fā)生率，且其增加了MACE及支架內(nèi)血栓事件的發(fā)生。這無疑是對(duì)早期建立的觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑。因此，目前比伐蘆定較肝素而言是否具有更好的安全性及有效性仍存在爭(zhēng)議。

本研究旨在了解比伐蘆定在急性STEMI患者急診PCI術(shù)中應(yīng)用的有效性及安全性。研究結(jié)果表明，比伐蘆定組及肝素組在圍手術(shù)期出血及血栓事件、術(shù)后30 d內(nèi)出血及MACE的發(fā)生率上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。盡管兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但比伐蘆定組終點(diǎn)事件的發(fā)生率均較肝素組有所降低，尤其是在圍手術(shù)期出血及術(shù)后30 d內(nèi)的MACE上。由此，我們認(rèn)為：比伐蘆定應(yīng)用于急性STEMI患者急診PCI術(shù)中是安全有效的，且其具有降低圍手術(shù)期及術(shù)后30 d內(nèi)出血及MACE發(fā)生率的趨勢(shì)。該研究結(jié)果與Alessandro等[13]得出的結(jié)果基本一致，但本研究中出血事件的發(fā)生率較后者明顯增高，分析可能原因如下：（1）兩者采用的出血事件判斷標(biāo)準(zhǔn)不同。本研究采用了REPLACE-2研究中的出血判斷標(biāo)準(zhǔn)，較后者采用的心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）出血判斷標(biāo)準(zhǔn)而言，對(duì)于嚴(yán)重出血事件設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)更高，該項(xiàng)原因可直接影響出血事件發(fā)生率的判斷；（2）本研究樣本量較少。

本研究中肝素組發(fā)生了1例支架內(nèi)血栓事件，且該患者在PCI術(shù)中聯(lián)用了替羅非班。不得不提的是，在最新發(fā)布的HEAT-PPCI研究結(jié)果中顯示，比伐蘆定組的支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率較肝素組明顯增加，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。既往也有研究表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在預(yù)防支架內(nèi)血栓方面較比伐蘆定優(yōu)勢(shì)明顯[14]。而本研究中僅有的1例支架內(nèi)血栓事件發(fā)生于肝素組，分析可能與樣本量不足有關(guān)。

目前國內(nèi)關(guān)于急性STEMI患者急診PCI術(shù)中應(yīng)用比伐蘆定的研究仍較少見，王磊等[15]研究得出，與普通肝素組相比，比伐蘆定組不減少術(shù)后30 d內(nèi)的MACE發(fā)生率。該研究中普通肝素組的血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑聯(lián)用率較比伐蘆定組明顯偏高，在未保證基線資料具有完全可比性的基礎(chǔ)上，我們同樣認(rèn)為，比伐蘆定在急性STEMI患者急診PCI術(shù)中的應(yīng)用是安全有效的 ，且其具有降低MACE發(fā)生率的趨勢(shì)。結(jié)合本研究中存在的以下幾點(diǎn)不足：（1）單中心研究；（2）樣本量較少；（3）基于醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，樣本的選擇性偏倚不可避免；（4）兩組基線資料未做到完全可比性；（5）術(shù)中未及時(shí)監(jiān)測(cè)激活全血凝固時(shí)間，以便及時(shí)調(diào)整抗凝藥物用量。因此，未來仍有待更大樣本量的臨床隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Effect of Bivalirudin on Primary Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute ST-elevation Myocardial Infraction

WU Jia-wei, MA Li-kun, YANG Zhe, FAN Hai.
Department of Cardiology, Anhui Province Hospital Affiliated to Anhui Medical University, Hefei (230000) , Anhui, China

Objective: To observe the efficacy and safety of bivalirudin on primary percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI).Methods: A total of 159 patients with acute STEMI treated by emergent PCI in our hospital from 2011-09 to 2014-01 were retrospectively studied. The patients were divided into 2 groups according to procedural bivalirudin application as Bivalirudin group and Heparin group, and the application of GPI (glycoprotein IIb/IIIa inhibitor) was decided by the operator. The baseline condition, coronary artery imaging condition, peri-operative and 30-day post-operative bleeding, the occurrence rate of MACE were compared between 2 groups.Results: There were 153 patients completed the follow-up study including 72 in Bivalirudin group and 81 in Heparin group. The peri-operative bleeding rates in Bivalirudin group and Heparin group were 6.5% vs 11.0%, the in-stent thrombosis rates were 0% vs 1.2%, 30-day post-operative bleeding rates were 9.7% vs 13.5% and the occurrence of MACE were 1.4% vs 7.4% all P＞0.05.Conclusion: THE application of bivalirudin in emergent PCI is safe and effective in patients with acute STEMI, it has certain trend to reduce bleeding in relevant patients.

Bivalirudin; Heparin; ST-elevation myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Glycoprotein IIb/ IIIa inhibitor

2014-10-15）

（編輯：漆利萍）

230000 安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 心血管內(nèi)科

吳佳緯 住院醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病介入研究 Email: wjwei626@163.com 通訊作者: 馬禮坤 Email: lkma119@163.com

R541

A

1000-3614（2015）08-0737-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.08.005