張世杰，石 明，方萬強(qiáng)，付春利，鄧國敏(開平市中心醫(yī)院外一科，江門 59300;中山大學(xué)腫瘤防治中心肝膽科; 通訊作者，E-mail:Shiming@mail.sysu.edu.cn)

肝臟是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastasis，CRLM)最常見的靶器官，約50%-75%的結(jié)直腸癌患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，并因而死亡［1］。CRLM的治療方法有多種，手術(shù)是可切除CRLM唯一有可能治愈的手段［2］，但僅有約10%-15%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者能夠接受手術(shù)。對于無法手術(shù)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者目前普遍采用全身化療，患者的中位生存期約為20個(gè)月［3］。而肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter artery chemoembolization，TACE)作為原發(fā)性肝癌的重要治療手段之一，也在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中廣泛應(yīng)用，以提高患者中位生存期。近年來，射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)已被運(yùn)用在不能切除的CRCLM患者中。由于RFA具有精確、微創(chuàng)、可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn);聯(lián)合TACE時(shí)可增強(qiáng)互補(bǔ)作用，但二者聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道不多，選擇廣東醫(yī)學(xué)院附屬開平市中心醫(yī)院外一科無法手術(shù)切除的62例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，對RFA聯(lián)合TACE治療34例和TACE治療28例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

選擇2006-06～2010-06在廣東醫(yī)學(xué)院附屬開平市中心醫(yī)院外一科進(jìn)行治療的CRLM患者，符合下列標(biāo)準(zhǔn)的病例進(jìn)行回顧性分析:①原發(fā)灶病理確診結(jié)直腸癌并已切除，影像學(xué)表現(xiàn)典型的肝轉(zhuǎn)移瘤;②經(jīng)評估不適于外科手術(shù)切除或行初次手術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā);③手術(shù)前及術(shù)后隨訪期間進(jìn)行影像學(xué)(增強(qiáng)CT或MRI)評估;④在RFA治療前后接受全身治療;⑤病例及隨訪資料完整。經(jīng)選擇符合上述條件的病例共計(jì)62例，分為RFA+TACE治療(聯(lián)合組)34例，TACE治療(TACE組)28例。

本組62例患者中男42例，女20例;年齡26-83歲。原發(fā)腫瘤位于結(jié)腸43例，直腸19例。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移22例，延時(shí)性肝轉(zhuǎn)移40例。同時(shí)伴有肝外其他部位轉(zhuǎn)移7例。肝轉(zhuǎn)移瘤累及單葉27例，累及雙葉35例;肝轉(zhuǎn)移瘤病灶單發(fā)19例，多發(fā)43例;轉(zhuǎn)移瘤最大徑＜5 cm 14例，≥5 cm 48例。初次發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平正常(≤5 μg/m1)11 例，升高51例;糖類抗原 199(carbohydrate antigen 199，CA199)水平正常(≤37U/m1)43例，升高19例，隨訪截至2013-06-30。兩組患者間平均年齡、原發(fā)灶、病灶數(shù)目及腫瘤最大直徑比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

表1 兩組臨床資料比較(±s)Table 1 Com parison of baseline between two groups(±s)

表1 兩組臨床資料比較(±s)Table 1 Com parison of baseline between two groups(±s)

組別 n 性別男 女 平均年齡(歲) 原發(fā)灶結(jié)腸癌 直腸癌 病灶數(shù)(個(gè)) 腫瘤最大直徑(cm)TACE組28 19 9 60.5 ±6.74 19 9 1.38 ±0.73 6.1 ±1.74聯(lián)合組34 23 11 59.8 ±7.28 24 10 1.41 ±0.68 6.2 ±2.24

1.2 治療方法

TACE 組:采用 Seldinger技術(shù)［4］，經(jīng)股動(dòng)脈用庫克或亞希路導(dǎo)管插管至腹腔干造影。根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤的部位將導(dǎo)管選擇進(jìn)入肝左或肝右動(dòng)脈或其分支，灌注氟尿嘧啶750-1 000 mg、奧沙利鉑100-200 mg、48%超液化碘油5-20 ml與絲裂霉素6 mg混懸劑。治療間隔≥1.5個(gè)月。

聯(lián)合組(RFA+TACE):TACE治療基礎(chǔ)上，我們采用的RFA電極為welfare公司生產(chǎn)WE7568多極射頻消融治療儀，脈沖功率200 W，脈沖頻率為290 kHz;消融針為帶側(cè)孔的WHK24多極消融電極，消融針直徑為16G，長度為15 cm。所有的RFA治療在超聲或CT導(dǎo)引并在靜脈麻醉下經(jīng)皮穿刺進(jìn)行，對于＜5 cm的單個(gè)病灶，采用單位點(diǎn)單次消融，對于5 cm和/或多發(fā)病灶一般采用疊加多位點(diǎn)消融，消融范圍涵蓋周邊非腫瘤組織＞1.0 cm。所有本組患者均先行TACE治療，2周后再接受RFA治療，其中行1次RFA治療者16例，2次RFA治療者18例。具體治療方法:①RFA治療前準(zhǔn)備:術(shù)前給予鎮(zhèn)靜藥物，穿刺點(diǎn)1%利多卡因局部麻醉及聯(lián)合常規(guī)靜脈麻醉。②操作:患者取仰臥或俯臥位CT掃描定位。若病變范圍較大，則行多次穿刺多點(diǎn)治療，使消融范圍超過病變區(qū)1.0 cm，達(dá)到腫瘤組織充分壞死。拔針前進(jìn)行電凝針道處理。③術(shù)后處理:患者臥床休息4-6 h，護(hù)肝、止血對癥支持治療，出院前常規(guī)檢查血常規(guī)及肝功能。RFA消融前例行增強(qiáng)CT掃描或MRI檢查以確定病變位置與范圍并判斷預(yù)后，術(shù)后4周內(nèi)隨訪采用CT或MRI復(fù)查病灶壞死情況。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療1周后患者肝功能情況:谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血清白蛋白及總膽紅素。②治療后4周增強(qiáng)CT/MRI檢查腫瘤緩解率(RR%)。參考WHO實(shí)體腫瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］，以 CR+PR 計(jì)算，即:完全緩解(CR)，所有可見病變完全消失，并至少維持4周;部分緩解(PR)，腫瘤病灶最大徑及其最大垂徑乘積縮?。?0%，并維持4周以上;好轉(zhuǎn)(MR)，腫瘤病灶兩徑乘積縮小25%以上，但＜50%，無新病灶出現(xiàn);穩(wěn)定(SD)，腫瘤病灶兩徑乘積縮小＜25%或增大＜25%，無新病灶出現(xiàn);進(jìn)展(PD)，腫瘤病灶兩徑乘積增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。自治療開始之13起計(jì)算生存期，所有均經(jīng)6個(gè)月以上的隨訪。③治療后的生存率比較。④術(shù)后并發(fā)癥情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療1周后患者肝功能變化

兩組均在1個(gè)療程治療開始1周后時(shí)行肝功能化驗(yàn)，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表2 兩組間治療1周后肝功能比較(±s)Table 2 Comparison of liver function at week 1 after treatment between two groups(±s)

表2 兩組間治療1周后肝功能比較(±s)Table 2 Comparison of liver function at week 1 after treatment between two groups(±s)

組別 n AST(U/L) 白蛋白(g/L) 總膽紅素(μmol/L)TACE組28 102.4 ±18.7 35.4 ±3.5 35.1 ±4.6聯(lián)合組34 113.5 ±20.6 34.3 ±3.2 41.5 ±5.7

2.2 治療后腫瘤壞死率比較

兩組均在1個(gè)療程結(jié)束后的4周行強(qiáng)化CT/MRI檢查，對比治療前后影像變化，判斷病灶壞死程度。TACE組和聯(lián)合組治療后腫瘤壞死總有效率(CR+PR)分別為 60.7%(17/28)和 94.1%(32/34)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表3)。

2.3 生存率比較

隨訪結(jié)果顯示，兩組半年生存率幾乎相同，均在90%以上，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而1年、2年、3年的生存率比較，聯(lián)合組明顯優(yōu)于TACE組，統(tǒng)計(jì)顯示有較明顯的差異(P＜0.05，見表4)。

表3 兩組間腫瘤壞死率比較(±s)Table 3 Comparison of tumor necrosis rate at week 4 after treatm ent between two groups(±s)

表3 兩組間腫瘤壞死率比較(±s)Table 3 Comparison of tumor necrosis rate at week 4 after treatm ent between two groups(±s)

組別 n CR PR MR+SD PD 總有效率TACE組28 6 11 10 1 60.7%聯(lián)合組34 27 5 2 0 94.1%

表4 兩組間不同時(shí)間生存率比較 例(%)Table 4 Com parison of survival rate between two groups cases(%)

2.4 術(shù)后并發(fā)癥

兩組術(shù)后都有不同程度發(fā)熱、納差表現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間不一，患者經(jīng)對癥處理后均可好轉(zhuǎn)。無血管損傷內(nèi)出血及消化道出血病例，1例RFA治療出現(xiàn)血?dú)庑亟?jīng)引流后治愈，無圍手術(shù)期死亡。

3 討論

肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因，是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。而肝轉(zhuǎn)移灶無法切除患者的中位生存期僅6.9個(gè)月，5年生存率接近0［6］，手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶是目前治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最佳治療方法，中位生存期為35個(gè)月，5年生存率達(dá)30%-50%［7］。僅有10%-20%的肝轉(zhuǎn)移患者在治療初始能夠接受手術(shù)，對于無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，通過積極的綜合治療可以改善患者的預(yù)后、延長生存時(shí)間。單一靜脈化療對肝轉(zhuǎn)移瘤治療的結(jié)果也很不令人滿意，一般有效率為10%-20%;但動(dòng)脈化療栓塞有效率可達(dá)30%-50%，中位生存期8-16個(gè)月。還有其他幾種治療手段均為局部治療，其適應(yīng)證和療效均受轉(zhuǎn)移灶大小和數(shù)目的影響。在肝轉(zhuǎn)移瘤的綜合治療中應(yīng)充分考慮整體治療與局部治療互相促進(jìn)的辯證關(guān)系，才能提高整體療效與生存率。

經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療藥物，肝臟病灶局部的藥物濃度遠(yuǎn)高于靜脈化療，注入栓塞劑進(jìn)一步起到栓塞腫瘤血管、緩慢釋放化療藥物的作用，提高局部療效。我們回顧性分析28例無法手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)TACE治療后的療效，結(jié)果顯示，患者的中位生存時(shí)間為 18個(gè)月，2年生存率為52.3%，與閆東等［8］報(bào)道的 TACE治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移者的中位生存時(shí)間為16.4個(gè)月接近。但由于肝癌具有肝動(dòng)脈和門靜脈的雙重血供，單純TACE常難以取得滿意療效，隨著TACE次數(shù)的增多，肝功能受損加重，遠(yuǎn)期效果不夠理想，需與其他局部治療手段相結(jié)合。

治療肝癌的效果與其所產(chǎn)生的組織壞死灶大小直接相關(guān)，多電極射頻針可產(chǎn)生5 cm的凝固毀損灶，治療肝癌與其他局部治療方法相比具有腫瘤完全壞死率較高、肝內(nèi)復(fù)發(fā)率較低、治療次數(shù)較少、患者生存時(shí)間較長的優(yōu)勢。射頻消融(RFA)技術(shù)作為一種有效的局部治療手段越來越廣泛運(yùn)用于CRLM的治療中，它通過影像導(dǎo)向CT或彩超等引導(dǎo)，單個(gè)位點(diǎn)一次消滅直徑＜5 cm范圍內(nèi)的瘤組織，對于病灶為0級動(dòng)力學(xué)殺滅，具有精準(zhǔn)、微創(chuàng)、可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn);聯(lián)合化療時(shí)可延長化療間歇期，近期療效已經(jīng)得到越來越多的肯定，但是對于長期生存率較少有大宗報(bào)道［9］。趙明等［10］研究報(bào)道RFA治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移可以取得相對較好的臨床預(yù)后，中位生存期為29個(gè)月，1，3年生存率分別為98%，27%，聯(lián)合化療更能提高中位生存期至32個(gè)月。分析我院RFA聯(lián)合TACE治療組，1，2，3年生存率分別為 82.4%，52.3%，26.5%，取得相當(dāng)療效。RFA屬于微創(chuàng)治療方法，盡管不同術(shù)式并發(fā)癥的發(fā)生率各不相同，總體來看，RFA并發(fā)癥的發(fā)生率為2%-6%，極少發(fā)生與RFA治療相關(guān)的死亡［11］。RFA聯(lián)合TACE可以使患者生存獲益的主要原因可歸結(jié)于:①TACE后由于碘油積聚，更易于FRA治療時(shí)定位準(zhǔn)確，有助于乏血供腫瘤治療;②對化療殘留病灶的徹底殺滅;③可以延長化療間歇期，有效恢復(fù)患者體力狀況以接受二線或三線治療;④部分肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)RFA治療后表現(xiàn)為影像學(xué)完全緩解，可將化療再次提升到“術(shù)后輔助”的階段，也非常有利于患者心理狀態(tài)的調(diào)整。聯(lián)合化療的RFA在技術(shù)層面上需要注意消融范圍，理論上包括所有病變部位，以取得較高的局部控制率。

總之，本研究對無法手術(shù)切除的CRLM能取得較為滿意的效果，且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，初步說明RFA聯(lián)合TACE治療無法手術(shù)切除的CRLM是安全有效的。CRLM的療效與肝轉(zhuǎn)移瘤的大小和數(shù)目、是否合并肝外轉(zhuǎn)移等多因素相關(guān)，需與全身治療、分子靶向治療結(jié)合，隨著各種治療方法優(yōu)化組合的出現(xiàn)，CRLM治療前景更加廣闊，為提高患者生存率、改善生存質(zhì)量提供了保證，同時(shí)應(yīng)充分考慮個(gè)體因素，以選擇最佳聯(lián)合治療方案。

［1］Aong Y，F(xiàn)ortner J，Sun RL，et al.Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer:analysis of 1001consecutive cases［J］.Ann Surg，1999，230(3):309-321.

［2］Kato T，Yasui K，Hirai T，et al.Therapeutic results for hepatic metastasis of colorectal cancer with special reference to effectiveness of hepatectomy:Analysis of prognostic factors for 763 cases recorded at 18 institutions［J］.Dis Colon Rectum，2003，46(10 suppl):S22-S31.

［3］Tournigand C，André T，Achille E，et al.FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer:a randomized GERCOR study［J］.J Clin Oncol，2004，22:229-237.

［4］王建華，王小林，顏志平，等.腹部介入放射學(xué)［M］.上海:上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1998:63.

［5］楊秉輝，夏景林.“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)”及說明［J］.腫瘤雜志，2002，22:75.

［6］Arru M，Aldrighetti L，Castoldi R，et al.Analysis of prognostic factors influencing long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer［J］.World J Surg，2008，32(1):93.

［7］Van den Eynde M，Hendlisz A.Treatment of colorectal liver metastases:a review［J］.Rev Recent Clin Trials，2009，4(1):56-62.

［8］閆東，李槐，魏文強(qiáng)，等.消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移經(jīng)肝動(dòng)脈介入治療的療效評價(jià)及預(yù)后影響因素分析［J］.中華腫瘤雜志，2007，29(11):867-870.

［9］Wong SL，Mangu PB，Choti MA，et al.American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer［J］.J Clin Onco1，2010，28:493-508.

［10］趙明，王健鵬，吳沛宏，等.射頻消融治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移及其預(yù)后因素分析［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90(23):1587-1592.

［11］Gillams AR，Lees WR.Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases in 167 patients［J］.Eur Radiol，2004，14:2262-2267.